ZZFIRST: enzalutamida + talazoparibe mostra atividade no câncer de próstata metastático hormônio-sensível, mas com maior toxicidade

Apresentado por Joaquin Mateo, na ASCO 2026, o estudo randomizado de fase 2 ZZFIRST avaliou enzalutamida com ou sem talazoparibe em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível de alto volume, independentemente da presença de alterações em genes de reparo por recombinação homóloga. O desfecho primário era a proporção de pacientes com PSA<0,2 em 12 meses. Os pacientes eram submetidos a biópsia antes e durante o tratamento para avaliação de mecanismos de resistência à enzalutamida.

Foram randomizados 54 pacientes, em proporção 2:1, sendo 37 para talazoparibe mais enzalutamida e terapia de privação androgênica, e 17 para enzalutamida mais terapia de privação androgênica. A população tinha doença de alto risco: 97,3% dos pacientes no braço da combinação e 88,2% no controle apresentavam doença metastática de novo; lesões viscerais estavam presentes em 48,6% e 29,4%, respectivamente.

O estudo atingiu o desfecho primário no braço experimental. A taxa de resposta completa de PSA em 12 meses, definida como PSA <0,2 ng/mL, foi de 73,0% com talazoparibe mais enzalutamida, com IC95% 55,9–86,2 e p<0,001 contra o limiar pré-especificado. No braço controle, a taxa foi de 64,7%, mas a comparação entre os braços foi exploratória e não mostrou diferença clara.

A maior limitação da combinação foi a toxicidade. Eventos adversos grau ≥3 ocorreram em 67,6% dos pacientes no braço talazoparibe mais enzalutamida versus 35,3% no braço enzalutamida. Toxicidades hematológicas foram frequentes, incluindo anemia de grau ≥3 em 40,5%. Houve reduções de dose de talazoparibe em 37,8%, interrupções temporárias em 70,3% e descontinuação permanente relacionada a eventos adversos em 32,4%. Foram reportados 2 casos de síndrome mielodisplásica/leucemia mieloide aguda no braço da combinação, ambos em pacientes com fatores predisponentes.

As análises translacionais mostraram que a inibição do receptor androgênico levou a reprogramação transcricional tumoral, com supressão de assinaturas de sinalização androgênica e proliferação, além de aumento de assinaturas inflamatórias e de transição epitélio-mesenquimal. No entanto, não houve evidência clara de indução funcional de deficiência de recombinação homóloga.

Na prática, o ZZFIRST sugere atividade clínica da combinação de enzalutamida com talazoparibe no câncer de próstata metastático hormônio-sensível de alto volume, mas o ganho potencial precisa ser equilibrado contra toxicidade relevante. Os dados reforçam que estratégias com inibidores de PARP nesse cenário devem ser guiadas por biologia e biomarcadores, e não aplicadas de forma indiscriminada. A potencial sinergia entre os ARPIs e os PARPis foi colocada em cheque nesse estudo, uma vez que não foi demonstrado aumento de BRCAness após tratamento com enzalutamida.