ARACOG: estudo de fase 2 sugere que darolutamida se associa a menor declínio cognitivo que enzalutamida no câncer de próstata avançado

Apresentado por Alicia K. Morgans, na ASCO 2026, o estudo randomizado de fase 2 ARACOG (AFT-47) comparou os efeitos cognitivos de darolutamida versus enzalutamida em pacientes com câncer de próstata avançado (mCRPC, nmCRPC ou mHSPC). Darolutamida era fornecida pelo estudo, enquanto enzalutamida deveria ser fornecida de acordo com o padrão de tratamento.

O estudo randomizou 55 pacientes para darolutamida e 56 para enzalutamida entre 2021 e 2025. Foram incluídos pacientes com diferentes estados da doença, incluindo câncer de próstata metastático hormônio-sensível, câncer de próstata resistente à castração metastático e câncer de próstata resistente à castração não metastático. O desfecho primário foi a mudança, entre o baseline e 24 semanas, no domínio cognitivo de maior alteração medido por testes computadorizados CANTAB.

Em 24 semanas, darolutamida foi associada a menor declínio cognitivo em comparação com enzalutamida. A mediana de mudança no domínio cognitivo de maior alteração foi de -15,8 com darolutamida versus -36,1 com enzalutamida, com p=0,009. Na análise dos módulos individuais do CANTAB, 4 dos 5 domínios avaliados em 24 semanas favoreceram darolutamida.

Um ponto relevante foi o chamado efeito de aprendizado: em testes cognitivos repetidos, pacientes com função cognitiva preservada tendem a melhorar o desempenho ao longo do tempo. No estudo, pacientes tratados com darolutamida tiveram aumento mediano nos escores entre o baseline e 24 semanas, compatível com efeito de aprendizado e estabilidade cognitiva. Já pacientes tratados com enzalutamida tiveram escores estáveis ou menores, o que sugere declínio cognitivo apesar da repetição dos testes.

O estudo também avaliou crossover por declínio cognitivo, quedas ou toxicidade neurológica. Embora número semelhante de pacientes tenha preenchido critérios para troca de tratamento até 24 semanas, apenas pacientes inicialmente tratados com enzalutamida efetivamente cruzaram para o outro braço: foram 30 crossovers de enzalutamida para darolutamida e nenhum de darolutamida para enzalutamida. Esse achado pode ter sido influenciado pelo padrão de fornecimento das drogas durante o estudo.

Na prática, o ARACOG fornece evidência prospectiva e randomizada de que darolutamida tem menor impacto cognitivo que enzalutamida em pacientes com câncer de próstata avançado. O estudo reforça a importância de considerar cognição, risco de declínio funcional e preferência do paciente na escolha do inibidor da via do receptor androgênico. As principais limitações incluem o desenho aberto, população predominantemente branca, condução em centros acadêmicos dos Estados Unidos e possível influência do acesso via prática assistencial no braço da enzalutamida.