PROTEUS: apalutamida perioperatória melhora resposta patológica e sobrevida livre de metástases no câncer de próstata localizado de alto risco

Apresentado por Mary-Ellen Taplin, na ASCO 2026, o estudo de fase 3 PROTEUS avaliou apalutamida mais terapia de privação androgênica versus placebo mais terapia de privação androgênica no perioperatório de pacientes com câncer de próstata localizado ou localmente avançado de alto risco submetidos à prostatectomia radical. Os pacientes foram randomizados para apalutamida ou placebo + ADT por 6 meses, seguido de cirurgia, seguido de apalutamida ou placebo + ADT por 6 meses. Os desfechos primários eram taxa de resposta patológica completa/doença residual mínima e sobrevida livre de metástase por imagem convencional ou PET PSMA. Resposta patológica completa era definida como ypT0 e doença residual mínima como doença ≤ypT2, com ≤5 mm de tumor).

Foram randomizados 2109 pacientes, sendo 1057 para apalutamida mais terapia de privação androgênica e 1052 para o braço controle. A população era de alto risco: cerca de 96% apresentavam Gleason ≥8, e aproximadamente 12% tinham doença linfonodal regional ao diagnóstico. O tempo mediano de seguuimento foi de 61,7 meses.

O estudo atingiu seus dois desfechos primários. A taxa de resposta patológica completa ou doença residual mínima foi de 8,9% com apalutamida versus 1,0% no controle, com odds ratio 10,17 e p<0,0001.

A sobrevida livre de metástases por imagem convencional ou PET PSMA também foi superior com apalutamida, com HR 0,80, IC95% 0,67–0,96 e p=0,02.

Os desfechos secundários reforçaram o benefício. A sobrevida livre de eventos teve mediana de 57,1 meses com apalutamida versus 38,4 meses no controle, com HR 0,71. O tempo até primeira terapia subsequente também foi prolongado, com mediana de 74,2 versus 41,5 meses, correspondendo a HR 0,65. O tempo até metástase à distância favoreceu apalutamida, com HR 0,68.

A análise de sobrevida livre de metástases apenas por imagem convencional, porém, não foi estatisticamente significante, com HR 0,84 e p=0,15, ponto importante para interpretação em um estudo que incorporou PET PSMA à definição do desfecho.

A recuperação de testosterona (maior ou igual a 200) foi semelhante entre os braços (81,6% vs. 83%), embora numericamente mais lenta com apalutamida: mediana de 8,1 meses após o fim do tratamento versus 6,6 meses no controle.

A toxicidade foi maior com apalutamida. Eventos adversos relacionados ao tratamento grau 3/4 ocorreram em 27,5% versus 18,9%. Rash foi mais frequente com apalutamida, ocorrendo em 33,0%, incluindo 5,9% grau ≥3, versus 15,3% e 0,3% no grupo controle. Eventos relacionados ao tratamento com desfecho fatal ocorreram em 0,7% versus 0,1%.

Na prática, o PROTEUS é um estudo positivo e relevante, com ganho em resposta patológica, sobrevida livre de eventos, tempo até terapia subsequente e sobrevida livre de metástases. Ainda assim, a adoção como novo padrão deve ser interpretada com cautela: o braço controle com placebo mais terapia de privação androgênica perioperatória não representa exatamente a prática padrão para todos os pacientes submetidos à prostatectomia radical; o desfecho de sobrevida livre de metástases incorporou PET PSMA, um desfecho intermediário sujeito a variações de detecção e com possível desbalanço entre os grupos; o significado clínico da resposta patológica após terapia hormonal intensa ainda não está totalmente estabelecido; e há impacto de toxicidade, custo e duração de tratamento. Um subestudo em andamento, comparando apalutamida mais terapia de privação androgênica associada à prostatectomia radical versus prostatectomia radical isolada, deve ajudar a contextualizar melhor o real valor da estratégia em relação à prática cirúrgica padrão. Assim, o PROTEUS estabelece um novo referencial para intensificação perioperatória, mas a seleção de pacientes e a maturidade de desfechos mais duros, incluindo sobrevida global, serão centrais para definir sua incorporação na prática.