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Oxibutinina intravaginal pelo MedRing: farmacocinética, efeitos anticolinérgicos e tolerabilidade em mulheres saudáveis

Autores do Artigo: 

Sophie I. Peltenburg; Anouk C. Meijs; Lisa Pagan; Emily Somohardjo; Henk W. Elzevier; Janneke I.M. van Uhm; Marije E. Otto; Maria J. Juachon; Pamela Strugala; Alexa J. Tibboel; Koos Burggraaf; Bart W.J. Hellebrekers; Naomi B. Klarenbeek

Journal

European Urology Open Science

Data da publicação

Julho 2026

Autor do Resumo

Editor de Seção

  

Introdução

A oxibutinina oral pode ser limitada por efeitos anticolinérgicos, possivelmente relacionados à formação de seu metabólito N-desetiloxibutinina. Este estudo avaliou a administração intravaginal pelo MedRing como alternativa à via oral, com comparação de efeitos anticolinérgicos, farmacocinética, segurança e tolerabilidade.

Objetivo

Comparar se a oxibutinina intravaginal causa menos efeitos anticolinérgicos que a oxibutinina oral e avaliar diferenças farmacocinéticas, de segurança e de tolerabilidade entre as vias.

Desenho do estudo

Estudo prospectivo, randomizado, placebo-controlado, de três vias e cross-over, conduzido como simples-cego. O protocolo foi inicialmente descrito como duplo-cego, mas dois médicos conseguiram distinguir os MedRings contendo oxibutinina dos anéis placebo; os participantes e os demais profissionais permaneceram cegos. Os dados farmacodinâmicos e farmacocinéticos permaneceram cegos para esses médicos.

Número de pacientes

Foram avaliadas 57 mulheres na triagem. Vinte e quatro foram randomizadas e incluídas, e todas completaram o estudo. A parte A incluiu oito participantes e a parte B, 16 participantes.

Período de inclusão

O estudo foi conduzido de 31 de março de 2023 a 3 de agosto de 2023, no CHDR, em Leiden, Países Baixos.

Materiais e Métodos

Cada participante recebeu, em ordem randomizada, oxibutinina intravaginal pelo MedRing, oxibutinina oral e placebo. Foram administrados 2,5 mg por via intravaginal ou 5 mg por via oral, três vezes ao dia, em três períodos clínicos separados por washout de pelo menos dois dias. Na parte A, oito participantes receberam sete doses em 48 horas; na parte B, 16 receberam quatro doses em 24 horas. Os efeitos farmacodinâmicos foram avaliados pela bateria NeuroCart, qEEG, fluxo salivar, questionário de boca seca, frequência de pulso e acuidade visual, com avaliações até 30 horas após a dose. Oxibutinina e N-desetiloxibutinina foram quantificadas no plasma por LC-MS/MS validado. As diferenças de tratamento, os intervalos de confiança e os valores de p foram estimados por modelo ANCOVA linear de efeitos mistos, corrigido pelas medidas basais; não houve correção para testes múltiplos na ANCOVA dos desfechos farmacodinâmicos.

Desfechos

O foco do cálculo amostral foi a comparação entre oxibutinina intravaginal e oral no teste de rastreamento adaptativo. Foram avaliados efeitos anticolinérgicos cognitivos e periféricos, qEEG, fluxo salivar, boca seca, farmacocinética, eventos adversos, segurança e tolerabilidade local.

Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes

Foram incluídas mulheres de 18 a 45 anos, em bom estado geral de saúde, que forneceram consentimento informado. Foram excluídas participantes virgens, com cirurgia intra ou transvaginal que pudesse interferir na colocação ou absorção, ou com penetração vaginal ou sangramento de retirada nas 24 horas anteriores à administração.

Resultados

No teste de rastreamento adaptativo, a comparação entre oxibutinina intravaginal e oral mostrou diferença estimada de 0,026% (IC 95%, -1,4 a 1,4; p > 0,9); segundo a discussão, o desfecho primário não foi atingido. No teste N-back de dois retornos, o tempo de reação apresentou diferença estimada de 25 ms (IC 95%, -49 a -0,3; p = 0,047). As duas vias produziram diminuições amplas nas amplitudes das bandas do qEEG, sem diferença significativa entre as vias intravaginal e oral para as ondas delta e teta. A via intravaginal foi associada a menor frequência, intensidade e duração de boca seca. O peso de saliva diferiu entre as vias, com diferença estimada de 0,51 g (IC 95%, 0,16-0,87; p = 0,006). Não foram informados os denominadores das frequências de boca seca. Após quatro doses, o Tmax mediano da oxibutinina foi de 2,0 horas na via intravaginal e 1,0 hora na oral; para N-desetiloxibutinina, foi de 2,9 e 1,5 horas, respectivamente. A exposição à oxibutinina, avaliada por Cmax e AUC0-7h, foi maior na via intravaginal, enquanto a exposição ao metabólito foi menor. A razão Cmax metabólito/composto original foi aproximadamente 10 vezes menor na via intravaginal. Foram relatados 103 eventos adversos emergentes do tratamento, dos quais 87 foram considerados relacionados: 28 após oxibutinina intravaginal, 38 após oral e 21 após placebo. A contagem corresponde a eventos, não a participantes. Todos foram leves, transitórios e resolvidos sem sequelas. Uma participante apresentou aumento do corrimento e prurido vulvovaginal após a administração intravaginal. A inserção do MedRing não foi desconfortável nem perceptível; sua remoção, ou a do anel placebo, foi desconfortável, mas não dolorosa, em 13 participantes.

Conclusão do Trabalho

Os autores concluem que a oxibutinina intravaginal pelo MedRing produziu maiores concentrações de oxibutinina, menores concentrações de N-desetiloxibutinina, menos sintomas de boca seca e tolerabilidade local favorável, podendo ser considerada uma via alternativa de administração.

Comentário Editorial

O desenho randomizado, placebo-controlado e cross-over é adequado para uma comparação farmacodinâmica e farmacocinética em que cada participante recebe as diferentes intervenções, reduzindo a variabilidade entre indivíduos. A conclusão é fortalecida pelo fato de todas as 24 participantes incluídas terem completado o estudo e pela avaliação concomitante de sintomas, medidas objetivas de salivação e concentrações plasmáticas. A caracterização por LC-MS/MS validado também sustenta a interpretação farmacocinética.

A interpretação dos desfechos subjetivos de segurança e tolerabilidade deve ser mais cautelosa. Embora o estudo tenha sido inicialmente planejado como duplo-cego, dois médicos distinguiram os anéis ativos dos placebos; os próprios autores reconhecem que essa condição simples-cega pode ter introduzido possibilidade de viés nas avaliações de segurança e tolerabilidade. Em contraste, os dados farmacodinâmicos e farmacocinéticos permaneceram cegos para esses médicos. Além disso, a ausência de correção para testes múltiplos na ANCOVA farmacodinâmica torna alguns achados exploratórios mais difíceis de interpretar, especialmente quando se considera a multiplicidade de testes.

A amostra foi composta por mulheres jovens e saudáveis, não por pacientes com bexiga hiperativa. Assim, a segurança imediata, a farmacocinética e a redução de boca seca são informativas para essa população experimental, mas a aplicabilidade clínica e a interpretação de efeitos cognitivos em mulheres mais velhas ou com bexiga hiperativa permanecem limitadas. O grau de confiança é moderado para as diferenças farmacocinéticas e para o sinal de menor boca seca, e menor para inferências sobre benefício clínico sustentado ou tolerabilidade em populações assistenciais.

Referência

Peltenburg SI, Meijs AC, Pagan L, et al. Intravaginal Delivery of Oxybutynin: An Alternative Administration Route to Improve its Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Effects. European Urology Open Science. 2026;91:12-22. doi:10.1016/j.euros.2026.07.004.

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