Vinícius Vitor de Oliveira
Enfortumabe Vedotina e Pembrolizumabe no Câncer de Bexiga Músculo-Invasivo Elegível à Cisplatina (KEYNOTE-B15/EV-304)
Autores do Artigo:
M.D. Galsky et al.
Journal
The New England Journal of Medicine
Data da publicação
Julho 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Introdução
Em julho de 2026, foi publicado, no The New England Journal of Medicine, o estudo KEYNOTE-B15/ EV-304, com o título Enfortumabe Vedotina e Pembrolizumabe no Câncer de Bexiga Elegível à Cisplatina. O estudo avaliou o uso de enfortumabe vedotina (EV) e pembrolizumabe perioperatório em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo elegíveis à cisplatina e cistectomia radical. Confira a seguir mais detalhes do estudo:
Objetivo
O estudo teve como objetivo primário avaliar a eficácia e segurança do EV combinado ao pembrolizumabe no cenário perioperatório em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo submetidos à cistectomia, em comparação com a quimioterapia neoadjuvante com cisplatina e gencitabina.
Desenho do estudo
Foi um estudo de fase 3, multicêntrico, aberto, randomizado na proporção 1:1.
O braço intervenção foi composto por EV 1,25 mg/kg D1 e D8 e pembrolizumabe 200 mg cada 3 semanas com 4 ciclos neoadjuvantes e 5 ciclos de EV e 13 ciclos de pembrolizumabe adjuvante.
O braço controle foi quimioterapia neoadjuvante com cisplatina 70 mg/m² D1 e gencitabina 1000 mg/m² D1 e D8 a cada 3 semanas por 4 ciclos.
Todos os pacientes eram submetidos à cistectomia radical e linfadenectomia pélvica após a fase neoadjuvante.
Houve uma emenda no estudo autorizando o uso de nivolumabe adjuvante no braço controle quando clinicamente indicado.
Número de pacientes
O estudo incluiu um total de 808 participantes, dos quais 405 foram designados ao braço do enfortumabe vedotina com pembrolizumabe e 403 ao braço da cisplatina com gencitabina.
Período de inclusão
A inclusão dos participantes ocorreu entre 12 de maio de 2021 e 12 de dezembro de 2023.
Materiais e Métodos
A alocação randomizada foi conduzida de modo centralizado, sendo estratificada pelo status PD-L1 (CPS maior ou igual a 10 vs. menor que 10), estágio clínico da doença (T2N0 vs. T3N0 ou T4aN0 vs. N1) e região geográfica. A análise estatística planejou incluir 808 pacientes visando garantir um poder estatístico de 88,5% para identificar uma razão de risco de 0,70 na sobrevida livre de eventos após 325 registros de óbito ou progressão, com controle estrito do erro tipo 1 em 5,0% bicaudal na análise primária e aplicação de redistribuição do alfa para os desfechos secundários de modo sequencial. A rejeição da hipótese nula para a sobrevida livre de eventos (limiar de P = 0,0164 na primeira análise interina) permitiu a redistribuição do erro alfa para a resposta completa patológica (P = 0,002) e para a sobrevida global (P = 0,0076 na interina, com previsão de reteste). As estimativas de eficácia foram conduzidas na população com intenção de tratar, enquanto a segurança foi avaliada na população conforme tratada.
Desfechos
O desfecho primário foi sobrevida livre de eventos, definida pelo intervalo de tempo desde a randomização até a progressão radiográfica que impossibilite a cirurgia curativa, até a detecção de doença residual por biópsia nos pacientes não operados, até a observação de doença residual macroscópica no momento da cirurgia, até a recorrência da neoplasia de forma local ou à distância pós-operatória, ou o óbito por qualquer motivo.
Os desfechos secundários principais foram sobrevida global e resposta patológica completa, na amostra analisada da cistectomia após a revisão patológica central.
Já os desfechos secundários adicionais e exploratórios foram perfil geral de eventos adversos, sobrevida livre de doença e regressão patológica de estágio (tumor ressecado abaixo do nível pT2N0).
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Os critérios de inclusão foram: idade maior ou igual a 18 anos; diagnóstico com confirmação histológica e por imagem de câncer de bexiga músculo-invasivo avaliado nos estágios clínicos T2 até T4aN0 ou T1 a T4a N1M0; predominância de carcinoma urotelial na amostra (mais de 50%); bom performance (ECOG PS 0-1).
Era obrigatório que o paciente estivesse apto tanto à ressecção cirúrgica curativa quanto à quimioterapia à base de cisplatina.
Para análise anatomopatológica e avaliação de expressão de PD-L1 era necessário amostra de ressecção transuretral até 60 dias antes do recrutamento.
Resultados
As características da população foram bem balanceadas entre os braços com idade mediana de 66 anos.
O tempo mediano de seguimento foi de 33,6 meses. A cistectomia foi realizada em 86,7% no braço intervenção e 89,6% no controle (causa mais comum para não realizar cirurgia foi retirada de consentimento). A fase adjuvante foi iniciada em 64,7% do braço EV + pembrolizumabe e 74,6% do braço quimioterapia. As causas mais comuns para não iniciar adjuvância foram evento adverso e retirada de consentimento. 44 dos 89 pacientes que não iniciaram adjuvância após cistectomia tiveram resposta patológica completa.Vinte e oito pacientes no braço controle receberam anti-P(D)-L1 - 6,9% da população geral.
Sobre a sobrevida livre de eventos, no marco de 2 anos, a estimativa indicou taxa de 79,4% no braço de intervenção e 66,2% no braço de controle. A mediana de sobrevida livre de eventos foi não atingida no braço EV com pembrolizumabe e 48,5 meses no braço quimioterapia com HR 0,53 (IC 95%; 0,41-0,70; p < 0,001).
No mesmo período, estavam vivos 86,9% no braço experimental contra 81,3% no controle. A razão de risco para óbito situou-se em 0,65 (IC 95% 0,48-0,89; p = 0,006).
A taxa de resposta patológica completa (pT0N0) foi de 55,8% contra 32,5% no controle (p < 0,001).
Realizaram tratamento subsequente, 14,1% no braço EV com pembrolizumabe e 28,3% no braço quimioterapia. No primeiro, a terapia mais usada foi quimioterapia (cisplatina e gencitabina) e, no segundo, EV (7,9%) com pembrolizumabe (10,9%).
Segurança: a incidência foi de 75,7% para os eventos adversos grau 3 ou superior em decorrência de qualquer causa com o uso de enfortumabe vedotina e pembrolizumabe, enquanto no braço quimioterapia foi de 67,2%. No braço do ADC, os eventos mais comuns foram prurido e diarreia, já na quimioterapia, foi anemia e neutropenia. Os eventos relacionados à morte ocorreram em 4,2% no braço intervenção e 2,8% no controle. Principais causas de descontinuação: no grupo enfortumabe-pembrolizumabe, destacaram-se neuropatia periférica (3,7%) e pneumonite (3,2%); e, no grupo cisplatina-gencitabina, neutropenia (3,0%) e astenia (1,3%)
Conclusão do Trabalho
Os autores concluem que, em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo elegíveis à cisplatina, a utilização perioperatória de enfortumabe vedotina em adição ao pembrolizumabe originou incrementos nos desfechos relativos à sobrevida livre de eventos e à sobrevida global, acrescendo-se um aumento de pCR. No entanto, destaca-se que o esquema foi atrelado ao aumento de efeitos adversos adversos.
Comentário Editorial
O tratamento do carcinoma urotelial músculo invasivo localizado tem apresentado avanços substanciais nos últimos anos. Em pacientes elegíveis à cisplatina, a adição do anti-PD-L1 durvalumabe perioperatório à quimioterapia com cisplatina e gencitabina no estudo NIAGARA resultou em ganhos em SLE (67,8% vs 59,8%) e SG (82,2 vs 75,2%) no marco de 2 anos. Neste estudo, a adição de durvalumabe perioperatório também resultou em aumento da taxa de resposta patológica completa (37.3% vs 27.5%)
Além disso, nos pacientes inelegíveis à cisplatina, o estudo EV-303 testou o papel do EV com pembrolizumabe perioperatório contra cirurgia upfront. Com ganho em sobrevida livre de eventos, sobrevida global e taxa de resposta patológica completa (57.1 vs 8.6%).
Neste contexto, insere-se o estudo KEYNOTE-B15/ EV-304 que selecionou pacientes elegíveis à cisplatina e candidatos à cistectomia com doença músculo invasiva localizada para realização de EV com pembrolizumabe perioperatório em comparação à quimioterapia baseada em cisplatina neoadjuvante. O estudo demonstrou o benefício estatisticamente significativo em SLE (79,4 vs 66,2%), SG (86,9 vs 81,3%) e pCR (55,8% vs 32,5%) no marco de 2 anos.
Entre as limitações estão a baixa exposição à imunoterapia adjuvante no braço controle (6,9%) e o aumento de toxicidades significativas, incluindo óbitos (4,2 vs 2,8%).
Os resultados são expressivos sendo a primeira vez em mais de 20 anos que um regime não baseado em platina demonstra superioridade à quimioterapia neoadjuvante neste cenário. Cabe ressaltar que não existem comparações diretas entre o esquema EVP vs cisplatina/gencitabina com durvalumabe (NIAGARA), sendo ambos opções neste cenário. As 2 estratégias demonstraram aumento na taxa de pCR, desfecho relacionado à prognóstico favorável, mas não testaram o papel da suspensão da fase adjuvante com este achado. Estudos em andamento avaliam o papel do uso de EVP para preservação de bexiga.
Referência
Vulsteke C, Adra N, Danchaivijitr P, Sabadash M, Rodriguez-Vida A, Zhang Z, Atduev V, Göger YE, Rausch S, Kang SH, Loriot Y, Bedke J, Galsky MD, O'Donnell PH, von Amsberg G, Alimohamed N, Sulimka G, Gupta S, Paramonov V, Nakane K, Mihm M, Meng C, Huang CD, Ramamurthy C, Homet Moreno B, Ullén A; KEYNOTE-905/EV-303 Investigators. Perioperative Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Bladder Cancer. N Engl J Med. 2026 Apr 2;394(13):1257-1269. doi: 10.1056/NEJMoa2511674. Epub 2026 Feb 18. PMID: 41707170.
