Vinícius Vitor de Oliveira
Belzutifan mais lenvatinibe versus cabozantinibe em pacientes com carcinoma de células renais avançado previamente tratado: LITESPARK-011
Autores do Artigo:
R.J. Motzer, R. McDermott, S.H. Park, M. Burotto, R. Iacovelli, E. Verzoni, C. Suárez, M. Eto, H.J. Cutuli, C. Porta, R. Manneh Kopp, S. Rottey, G. de Velasco, B.P. Valderrama, A.A. Azad, U. De Giorgi, M. Pavic, P. Tomczak, R. Figlin, H.M. Westgeest, A. G
Journal
The Lancet
Data da publicação
Agosto 2026
Autor do Resumo
Introdução
No dia 12 de agosto de 2026, foi publicado no The Lancet o estudo LITESPARK-011, o estudo comparou belzutifan associada a lenvatinibe contra cabozantinibe em pacientes com carcinoma de células renais de células claras avançado que apresentaram progressão após tratamento com anti-PD(L)1, com ou sem exposição prévia a inibidores de tirosina quinase (TKI) direcionados ao receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Confira a seguir mais detalhes do estudo.
Objetivo
O estudo avaliou a eficácia e segurança da combinação de belzutifan e lenvatinibe em comparação ao cabozantinibe no tratamento do carcinoma de células renais de células claras avançado após progressão durante ou após terapia com anti-PD-(L)1.
Desenho do estudo
Trata-se de um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, aberto, randomizado e controlado, realizado em 184 centros de 25 países. A randomização ocorreu na proporção 1:1, sem utilização de placebo.
O braço de intervenção recebeu belzutifan oral na dose de 120 mg associada a lenvatinibe oral na dose de 20 mg, ambas uma vez ao dia. O braço controle recebeu cabozantinibe oral na dose de 60 mg uma vez ao dia. O tratamento foi mantido até progressão radiológica, toxicidade limitante, gestação, necessidade de medicamentos proibidos pelo protocolo ou decisão do participante. Era permitida a continuidade após progressão mediante discussão com o patrocinador.
Foram permitidas reduções da belzutifan para 80 mg e posteriormente 40 mg ao dia e da lenvatinibe para 14 mg, 10 mg e 8 mg ao dia. As modificações de dose do cabozantinibe seguiram as recomendações locais.
A randomização foi estratificada pela categoria prognóstica do IMDC, pela linha de tratamento em que a imunoterapia havia sido administrada — adjuvância, neoadjuvância seguida de adjuvância ou primeira linha versus segunda linha — e pela região geográfica.
Número de pacientes
Foram triados 955 pacientes, dos quais 747 foram randomizados. Dentre estes, 371 foram alocados para belzutifan associada a lenvatinibe e 376 para cabozantinibe.
Período de inclusão
A inclusão ocorreu entre 5 de março de 2021 e 1º de setembro de 2023.
Materiais e Métodos
As análises de eficácia foram realizadas na população por intenção de tratar. A segurança foi analisada entre os participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento alocado. As estimativas de sobrevida livre de progressão, sobrevida global, duração de resposta e tempo até piora dos desfechos relatados pelos pacientes utilizaram o método de Kaplan-Meier. As comparações de sobrevida livre de progressão e sobrevida global foram realizadas pelo teste de log-rank estratificado, e as razões de riscos foram estimadas por modelo de riscos proporcionais de Cox estratificado, com método de Efron para tratamento dos empates.
Foram programadas duas análises interinas e uma análise final. A segunda análise interina correspondia à análise final da sobrevida livre de progressão e à análise interina da sobrevida global. O erro tipo I para os desfechos primários e secundários foi controlado em 2,5%, unilateral, pelo método gráfico de Maurer e Bretz, com estratégia sequencial de grupos e função de gasto de alfa de Lan-DeMets O’Brien-Fleming.
O tamanho amostral planejado foi de aproximadamente 708 participantes. Para cerca de 534 eventos de sobrevida livre de progressão, o estudo apresentava poder de 93,7% para detectar razão de riscos de 0,70, com alfa inicial unilateral de 0,005; o limite de significância para a segunda análise interina foi p = 0,0047. Para sobrevida global, aproximadamente 383 óbitos confeririam poder de 86,6% para detectar razão de riscos de 0,72, com alfa inicial unilateral de 0,019; o limite de significância na segunda análise interina foi p = 0,0115. A análise final da taxa de resposta objetiva foi programada para a primeira análise interina, com alfa unilateral de 0,001.
Desfechos
Os desfechos co-primários foram:
Sobrevida livre de progressão: tempo entre a randomização e a primeira progressão documentada por revisão central independente cega segundo o RECIST, versão 1.1, ou morte por qualquer causa, o que ocorresse primeiro.
Sobrevida global: tempo entre a randomização e morte por qualquer causa.
O estudo seria considerado positivo caso pelo menos um dos dois desfechos primários atingisse o critério estatístico pré-especificado.Os desfechos secundários foram taxa de resposta objetiva, duração de resposta e segurança. Os desfechos relatados pelos pacientes foram exploratórios.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram elegíveis pacientes com 18 anos ou mais, com diagnóstico de carcinoma de células renais de células claras estágio IV localmente avançado irressecável ou metastático, desempenho de Karnofsky de pelo menos 70%, saturação periférica de oxigênio em repouso de pelo menos 92% sem necessidade de suplementação de oxigênio e doença mensurável de acordo com o RECIST, versão 1.1.
Os participantes deveriam apresentar progressão durante ou após uma terapia prévia com anti-PD-(L)1 administrada em primeira ou segunda linha para doença avançada, ou progressão até seis meses após a última dose de imunoterapia na adjuvância ou na neoadjuvância seguida de adjuvância. Eram permitidos até dois regimes sistêmicos prévios, e a terapia com imunoterapia deveria ser o tratamento imediatamente anterior à inclusão.
Foram excluídos pacientes previamente tratados com belzutifan ou outro inibidor do HIF-2-alfa, cabozantinibe ou lenvatinibe.
Resultados
Com mediana de seguimento foi de 29,0 meses. A idade mediana foi de 63,0 anos no grupo belzutifan-lenvatinibe e 62,5 anos no grupo cabozantinibe. Homens representaram 76% da população total e 87% dos participantes eram brancos. Pacientes negros representaram menos de 1% da população. 68% com progressão à 1ª linha. Quanto à classificação do IMDC, 61% e 57% risco intermediário e 16% e 18% risco desfavorável nos grupos belzutifan-lenvatinibe e cabozantinibe, respectivamente. Não havia exposição prévia a TKI em 43% e 44% dos participantes; 55% em cada grupo haviam recebido um agente dessa classe.
Na análise final de sobrevida livre de progressão (SLP), a mediana foi de 14,8 meses com belzutifan-lenvatinibe e 10,7 meses com cabozantinibe, com HR 0,70 (IC 95%; 0,59 a 0,84; p < 0,0001 unilateral).
Na análise interina de sobrevida global, a mediana foi de 34,9 meses e 27,6 meses, respectivamente, com HR 0,85 (IC 95%; 0,68 a 1,05; e p = 0,061 unilateral). O limite de significância pré-especificado para esta análise era p = 0,0115.
A taxa de resposta objetiva foi de 53% com belzutifan-lenvatinibe e 40% com cabozantinibe. Com intervalo de confiança de 95% de 6 a 20 pontos percentuais e p = 0,0002 unilateral na análise estatística formal realizada na primeira análise interina.
Eventos adversos emergentes do tratamento de grau 3 ou superior ocorreram em 84% dos participantes tratados com belzutifan-lenvatinibe e em 83% daqueles tratados com cabozantinibe. Eventos adversos emergentes do tratamento considerados graves ocorreram em 52% e 44%, respectivamente. Anemia ocorreu em 69% no grupo belzutifan-lenvatinibe e 26% no grupo cabozantinibe, sendo grau 3 ou superior em 19% e 7%. Hipertensão ocorreu em 59% e 57%, com eventos de grau 3 ou superior em 31% e 29%. Diarreia ocorreu em 53% e 70%, com grau 3 ou superior em 8% e 11%.
Hipóxia ocorreu em 15% dos participantes tratados com belzutifan-lenvatinibe, incluindo 12% com grau 3 ou superior, e não foi registrada no grupo cabozantinibe.
Houve duas mortes consideradas relacionadas ao tratamento no grupo belzutifan-lenvatinibe, por microangiopatia trombótica e pneumonite, e uma no grupo cabozantinibe, por hemoptise.
Descritos no material suplementar, os tratamentos mais frequentes prévios foram: Axitinibe/pembrolizumabe (23-25%) e Ipilimumabe/nivolumabe (35%) em 1ª linha e nivolumabe (23-26%) em 2ª linha. Dos pacientes que descontinuaram o tratamento do estudo - 231 no braço belzutifana–lenvatinibe e 287 no braço cabozantinibe - receberam qualquer terapia subsequente 135 (58,4%) no braço intervenção e 178 (62%) no braço controle. Após belzutifan-lenvatinibe, o tratamento mais usado foi cabozantinibe 104 (45%). Após cabozantinibe, 51 (17,8%) receberam lenvatinibe-everolimo, 40 (13,9%) cabozantinibe, 24 (8,4%) everolimo e 17 (5,9%) belzutifan.
Conclusão do Trabalho
Os autores concluem que a associação de belzutifan e lenvatinibe resultou em ganho em sobrevida livre de progressão e taxas de resposta objetiva. Na análise interina apresentada, a sobrevida global não atingiu o limite estatístico pré-especificado.
Entre as limitações descritas estão o desenho aberto, embora a sobrevida livre de progressão tenha sido determinada por revisão central independente cega; subrepresentação de pacientes negros; e ausência de braços que permitissem avaliar separadamente a contribuição da belzutifan e da lenvatinibe para os resultados da combinação.
Comentário Editorial
O tratamento de segunda linha do carcinoma renal de células claras metastático passou a ser definido principalmente pela exposição prévia à imunoterapia.
O estudo METEOR comparou cabozantinibe contra everolimus em pacientes com carcinoma de células claras renais com progressão a ao menos 1 TKI (70% em 2ª linha). Cabozantinibe resultou em ganho em SLP (7,4 vs 3,8 meses), SG (21,4 vs 16,5 meses) e TRO (17 vs 3%). Já o estudo Checkmate-025 avaliou o nivolumabe contra everolimus em pacientes também com progressão à TKI (72% em 2ª linha) com ganho em SG (25 vs 19,6 meses) e TRO (25 vs 5%), apesar da ausência de benefício em SLP (separação tardia das curvas). Estudos como METEOR e CheckMate 025 estabeleceram cabozantinibe e nivolumabe após tratamento com anti angiogênico, mas foram conduzidos antes da incorporação das combinações com anti-PD1 na primeira linha.
Nos pacientes com progressão à anti-PD(L)1, o estudo LenCabo comparou lenvatinibe associado a everolimo com cabozantinibe, após progressão durante tratamento com anti-PD1, com ganho em SLP (15,7 vs 10,2 meses), apesar da ausência de benefício em sobrevida global.
A reexposição a anti-PD1 após progressão não deve ser empregada rotineiramente, pois CONTACT-03 e TiNivo-2 não demonstraram prolongamento da sobrevida livre de progressão com essa estratégia.
Em linhas posteriores, o estudo LITESPARK-005 testou o belzutifan em comparação ao everolimus, em uma população com progressão até 3 linhas (85% em 3ª ou 4ª linha), com abertura tardia das curvas com SLP mediana semelhante (5,6 meses), mas no seguimento de 18 meses com 24 vs 8,3% e ausência de diferença em sobrevida global.
Nesse contexto, o LITESPARK-011 fornece uma comparação de belzutifan associado a lenvatinibe e cabozantinibe após tratamento com anti-PD1 com ganho em SLP (14,8 vs 10,7 meses) e TRO (52,6% vs 40,2%). Entretanto, não foi atingido o limite estatístico para sobrevida global. A população incluiu pacientes tratados com imunoterapia em contextos diversos: adjuvante (6%), progressão à 1ª linha (68%) e 2ª linha (27%). Ademais, 43% sem exposição à TKI em linha prévia. Os tratamentos mais frequentes prévios foram: Axitinibe/pembrolizumabe (23-25%) e Ipilimumabe/nivolumabe (35%) em 1ª linha e nivolumabe (23-26%) em 2ª linha. Após belzutifan-lenvatinibe, o tratamento mais usado foi cabozantinibe 104 (45%). Após cabozantinibe, 51 (17,8%) receberam lenvatinibe-everolimo, 40 (13,9%) cabozantinibe, 24 (8,4%) everolimo e 17 (5,9%) belzutifan. Chama atenção a baixa exposição ao belzutifan no braço controle - considerando como tratamento ativo em linha posterior. Ademais, 13,9% usaram cabozantinibe apesar da progressão. Dados que podem influenciar análises futuras de sobrevida global.
Lenvatinibe-belzutifan demonstrou ganho em SLP e TRO após progressão à anti-PD1, contudo sem demonstrar ganho em SG. O cenário após progressão à imunoterapia segue sem opções de ganho em SG.
Referência
Motzer R, McDermott R, Park S et al. Belzutifan plus lenvatinib versus cabozantinib in patients with previously treated advanced renal cell carcinoma (LITESPARK-011): an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial
The Lancet, 2026; 408, 808-820
