FDA aprova combinação de pembrolizumabe com enfortumabe vedotina para câncer de bexiga músculo-invasivo

A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou em 21 de novembro de 2025 o uso da combinação de Pembrolizumabe com Enfortumabe Vedotina‑EJFV como tratamento neoadjuvante seguido de tratamento adjuvante para pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo que são inelegíveis para o uso de quimioterapia à base de cisplatina.

O regime aprovado inclui pembrolizumabe (200 mg por via intravenosa a cada 3 semanas) em combinação com enfortumabe vedotina-EJFV (1,25 mg/kg até 125 mg nos pacientes com peso ≥100 kg, administração nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias) durante 3 ciclos (fase neoadjuvante de 9 semanas), seguido de cirurgia radical com linfadenectomia pélvica e posteriormente adjuvância com enfortumabe vedotina-EJFV em combinação com pembrolizumabe por 6 ciclos (a cada 3 semanas) e depois pembrolizumabe isolado por até 14 ciclos (200 mg a cada 3 semanas) ou 7 ciclos (400 mg a cada 6 semanas) — totalizando 42 semanas de tratamento adjuvante. 
U.S. Food and Drug Administration

A aprovação se baseou no ensaio clínico KEYNOTE‑905/EV‑303 (NCT03924895), um estudo randomizado, aberto, multicêntrico em 344 pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo previamente não tratados, candidatos à cistectomia radical mais linfadenectomia pélvica, mas inelegíveis ou que recusaram quimioterapia à base de cisplatina. Os pacientes foram randomizados (1:1) para receberem o tratamento combinado neoadjuvante + adjuvante ou serem submetidos diretamente à cirurgia. 

Os resultados centraram-se no critério de eficácia principal de sobrevida livre de eventos (event-free survival, EFS) avaliados por revisão central independente, além de sobrevida global (overall survival, OS). No braço combinado, a mediana de EFS não foi alcançada (IC 95%: 37,3 meses, não estimada) e foi de 15,7 meses (IC 95%: 10,3-20,5) no braço cirurgia isolada (hazard ratio [HR] 0,40; IC 95%: 0,28-0,57; p < 0,0001). A mediana de OS também não foi alcançada no braço combinado (IC 95%: não estimada) e foi de 41,7 meses (IC 95%: 31,8-não estimada) no braço de cirurgia isolada (HR 0,50; IC 95%: 0,33-0,74; p = 0,0002).

Quanto à segurança, o perfil observado da combinação foi consistente com o histórico de cada agente em tumores uroteliais avançados. Para pembrolizumabe, o rótulo contempla avisos e precauções para reações imunomediadas, reações relacionadas à infusão, complicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas e toxicidade embrião-fetal. Para enfortumabe vedotina-EJFV, incluindo reações cutâneas, hiperglicemia, pneumonite/doença intersticial pulmonar, neuropatia periférica, distúrbios oculares, extravasamento no local de infusão e toxicidade embrião-fetal.

A revisão regulatória fez parte da iniciativa Project Orbis da FDA Oncology Center of Excellence, que promove a submissão e análise simultânea de fármacos oncológicos entre agências regulatórias internacionais. A FDA colaborou com a agência australiana (TGA), Health Canada, Swissmedic e MHRA do Reino Unido. A aprovação foi concedida cinco meses antes da data-alvo do órgão. 
U.S. Food and Drug Administration.

Contexto clínico
A aprovação representa uma nova opção de tratamento para pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo que não podem receber cisplatina — um subgrupo com necessidades significativas. Tradicionalmente, o uso de quimioterapia à base de cisplatina no cenário neoadjuvante tem mostrado benefício, mas muitos pacientes são inelegíveis por fatores como disfunção renal, pobre condição clínica ou idade avançada. A combinação de imunoterapia com um agente conjugado (ADC) numa estratégia perioperatória amplia o leque terapêutico nesse contexto.

Implicações para a prática

Este regime poderá mudar o padrão para pacientes com MIBC inelegíveis para cisplatina, oferecendo redução do risco de eventos e aumento da sobrevida global demonstrada. A administração exige coordenação em ambiente perioperatório envolvendo oncologia e cirurgia urológica, bem como monitoramento rigoroso de efeitos adversos imunomediados e vinculados ao ADC. Importante atenção à toxicidade e seleção de pacientes: o tratamento não dispense avaliação multidisciplinar e manejo de comorbidades. Ainda que a aprovação seja nos EUA, a evidência poderá acelerar submissões regulatórias em outras regiões como o Brasil e a América Latina, impactando protocolos futuros e diretrizes.