Vinícius Vitor de Oliveira
TALAPRO-3: Inibição de PARP e da Sinalização Androgênica mais TDA no Câncer de Próstata Metastático
Autores do Artigo:
Neeraj Agarwal, M.D. et al.
Journal
The New England Journal of Medicine
Data da publicação
Junho 2026
Autor do Resumo
Introdução
Em junho de 2026 foi publicado, no The New England Journal of Medicine, o estudo TALAPRO-3, com o título, em tradução livre, "Inibição de PARP e da Sinalização Androgênica mais TDA no Câncer de Próstata Metastático". O estudo avaliou o uso de talazoparibe em combinação com a enzalutamida em pacientes com câncer de próstata metastático castração sensível (no artigo chamada como sensível à modulação da via androgênica conforme atualização do PCWG4) com mutações nos genes de reparo de recombinação homóloga. O estudo mostrou a redução da sobrevida livre de progressão com o uso do talazoparibe combinado à enzalutamida. Confira a seguir mais detalhes do estudo:
Objetivo
Investigar a eficácia clínica e a segurança do inibidor da PARP (poliADP-ribose polimerase), talazoparibe, associado à enzalutamida, comparado ao placebo associado à enzalutamida, no tratamento de pacientes com alterações nos genes de reparo de recombinação homóloga no cenário do câncer de próstata metastático sensível à modulação da via androgênica.
Desenho do estudo
Estudo clínico de fase 3, internacional, randomizado na proporção de 1:1, duplo-cego e controlado por placebo.
O braço de intervenção foi talazoparibe 0,5 mg (ou 0,35 mg em pacientes com insuficiência renal moderada) associado à enzalutamida 160 mg, em uso contínuo 1 vez ao dia.
O controle foi placebo associado à enzalutamida 160 mg.
A randomização foi estratificada com base em três fatores: status da doença metastática (metastática de novo versus recidivada), volume de doença conforme avaliação do investigador (alto volume versus baixo volume) e status de mutação em BRCA (mutado versus não mutado).
O tratamento era mantido até progressão de doença por avaliação do investigador (era possível manter após progressão se julgamento de benefício clínico) ou toxicidade limitante.
Número de pacientes
O estudo incluiu 599 pacientes na análise por intenção de tratar, distribuídos entre 300 indivíduos alocados no braço de intervenção com talazoparibe e 299 pacientes designados para o braço controle.
Período de inclusão
Entre 22 de junho de 2021 a 11 de maio de 2023.
Materiais e Métodos
O perfil genômico foi testado em amostras de sangue (biópsia líquida) ou amostras de tecido tumoral (arquivadas ou novas), submetidas a ensaios baseados nas plataformas FoundationOne para identificação de alterações em um painel composto por 12 genes de reparo de recombinação homóloga (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, e RAD51C).
Na análise estatística, foi estimada a inclusão de 550 pacientes para atingir o registro de 197 eventos de progressão ou morte. Estipulado um poder de 90% para a detecção de uma razão de risco (hazard ratio) de 0,63 mediante teste de log-rank bicaudal sob nível de significância de 5% na análise final da sobrevida livre de progressão. Para a avaliação de sobrevida global, estruturou-se a análise sequencial com um modelo de gasto do limite estatístico do método Lan-DeMets (O'Brien-Fleming).
Desfechos
O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiológica pelo investigador conforme os Critérios de RECIST 1.1 nas lesões de tecidos moles, bem como pelo modelo do PCWG3 para avaliação de metástases ósseas.
Os desfechos secundários foram sobrevida global; taxa de resposta objetiva (em doença de partes moles mensurável); duração da resposta; redução igual ou superior a 50% no PSA; tempo até a progressão laboratorial (aumento maior ou igual a 25% no PSA junto de incremento absoluto de pelo menos 2,0 ng/mL acima do nadir); tempo até necessidade de terapia antineoplásica sistêmica subsequente; segurança e de tolerabilidade relatados pelos pacientes.
Os desfechos exploratórios foram tempo para a progressão de doença durante o emprego de tratamento sistêmico subsequente; análises prospectivas e retrospectivas de subgrupos estratificadas por características clínicas e por genes isolados de reparo de recombinação homóloga.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Os critérios de inclusão foram: Homens a partir de 18 anos de idade com confirmação histopatológica ou citológica para adenocarcinoma de próstata; presença de mutação confirmada em genes de reparo de recombinação homóloga; metástase radiologicamente confirmada por cintilografia óssea, tomografia computadorizada ou ressonância magnética; escala de performance status do ECOG 0 ou 1.
Foi permitida exposição prévia à TDA por um tempo limite de até 3 meses, associada ou não ao uso de outro inibidor de sinalização do receptor androgênico.
A exposição prévia à docetaxel foi vetada após emenda no estudo em setembro de 2021.
Resultados
Sobre a população do estudo, a idade mediana foi 70 anos. 71% apresentavam alto volume de doença e doença metastática de novo em 84%. A prevalência de mutação nos genes BRCA 2 foi de 30%, ATM 28%, CDK12 19% e CHEK2 15%.
Com follow up de 37,6 meses, a sobrevida livre de progressão avaliada em 3 anos foi 77% no grupo do talazoparibe comparado a 56% no controle. Com HR 0,48 (IC 95% 0,36 a 0,65; p < 0,001).
Na análise de subgrupos pré especificada, os pacientes com mutações em BRCA 1 ou 2, apresentaram sobrevida livre de progressão em 3 anos de 77% com talazoparibe e 49% com placebo HR 0,37 (IC 95% 0,22 a 0,61). Já nos pacientes sem mutações em BRCA, os valores em 3 anos foram 76% e 60%, respectivamente, HR 0,57 (IC 95% 0,39 a 0,82).
A análise interina de sobrevida global em 3 anos foi 78% no grupo do talazoparibe contra 72% no braço do placebo; registrando-se HR 0,77 (IC 95% 0,56 a 1,04).
Sobre os tratamentos subsequentes, foram recebidos por 22% no braço talazoparibe e 37% no braço controle, sendo o principal no braço intervenção, docetaxel, e olaparibe, no braço controle.
Os eventos adversos mais comuns foram anemia, fadiga e neutropenia. Os eventos G3 ou mais ocorreram em 81% no braço intervenção e 44% no controle. Sendo anemia 51% e neutropenia 11%. O tempo mediano de anemia com talazoparibe foi 3,2 meses. O braço intervenção, recebeu 2 transfusões por paciente. A incidência de anemia reduziu a partir da semana 13 de tratamento.
Houveram 3 casos de síndrome mielodisplásica e 2 casos de LMA no braço talazoparibe, contra 1 caso e nenhum no controle, respectivamente.
Conclusão do Trabalho
Os autores concluem que talazoparibe com enzalutamida resultou em sobrevida livre de progressão radiológica significantemente maior versus placebo com enzalutamida (HR 0,48) em pacientes com câncer de próstata metastático sensível a modulação da via androgênica em pacientes com mutações nos genes da recombinação homóloga.
Na análise interina, a sobrevida global não atingiu o limite de eficácia.
Cerca de 50% dos pacientes tratados com talazoparibe apresentaram anemia grau 3-4, geralmente de início precoce. Esses casos foram manejados com monitorização próxima, interrupção temporária do tratamento, redução de dose e medidas de suporte, incluindo transfusão de hemácias quando necessário (mediana de duas transfusões entre os pacientes tratados).
Entre as limitações citadas pelos autores estão: a possibilidade de os investigadores terem identificado o tratamento recebido pelos pacientes devido ao perfil de toxicidade; o pequeno número de pacientes em alguns subgrupos clínicos e moleculares; sub-representação da população negra; o baixo uso de iPARPs no braço controle; metade dos pacientes ainda não haviam progredido e não alcançaram linhas subsequentes. Citam também que segue desconhecido se a combinação de TDA + talazoparibe + enzalutamida é superior ou inferior a estratégias baseadas em TDA + docetaxel, com ou sem um inibidor da via do receptor androgênico, já que essa comparação não foi realizada no estudo.
Comentário Editorial
Após os avanços do uso de inibidores de PARP no cenário castração resistente, estudos recentes testaram os iPARPs no cenário castração sensível em pacientes com alterações em genes da recombinação homóloga.
O estudo TALAPRO-3, publicado no New England e apresentado na ASCO 2026, demonstrou aumento na sobrevida livre de progressão radiológica com talazoparibe e enzalutamida em pacientes com câncer de próstata sensível à modulação da via androgênica. Houve benefícios em pacientes com mutações em BRCA ou não. Sem ganho em sobrevida global nesta análise interina. O perfil de toxicidade foi significativo, em especial a anemia com alta incidência de grau 3 ou mais 51%. Com necessidade mediana de transfusão de 2 concentrados de hemácias por paciente no braço intervenção.
O estudo apresenta limitações importantes. Em pacientes com alto volume de doença, o docetaxel em combinação com ARPi e TDA apresenta ganho em sobrevida global e deveria ter sido considerado no braço controle. A ausência de crossover para uso de talazoparibe no braço controle (dado benefício demonstrado em pacientes com deficiência de recombinação homóloga, como o estudo TALAPRO-2). Além disso, a ausência de ganho em sobrevida global junto a toxicidades importantes limita o uso no cenário castração sensível com os dados atuais.
No mesmo cenário, em 2025, foi publicado o estudo AMPLITUDE que testou a combinação de niraparibe com abiraterona. A população com 56% com mutações em BRCA1 ou BRCA2; 78% tinham doença metastática de alto volume; e 16% haviam recebido docetaxel. A combinação de niraparibe e abiraterona apresentou ganho em sobrevida livre de progressão radiológica (HR 0,63) estatisticamente significativa na população ITT e HR 0,56 na população BRCA. Eventos adversos grau 3–4 foram mais frequentes com niraparibe + AAP (75% vs. 59%), principalmente anemia (29%; 25% necessitaram transfusão) e hipertensão (27%). Houve mais óbitos relacionados ao tratamento no grupo niraparibe (14 vs. 7).
Desta forma, o uso dos iPARPs no cenário castração sensível tem demonstrado ganho em sobrevida livre de progressão em pacientes com deficiência em recombinação homóloga, especialmente em BRCA, com toxicidades significativas e aguarda dados de sobrevida global.
Referência
Agarwal N, Matsubara N, Azad AA, Saad F, Mateo J, Jiang S, Ye D, Voog E, Shore ND, Çil T, Vulsteke C, Chung HJ, Zschäbitz S, Laird AD, Zhang X, Nandoskar P, Chetcuti SF, Wang F, Fizazi K. PARP and Androgen-Signaling Inhibition plus ADT in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2026 May 30. doi: 10.1056/NEJMoa2604126. Epub ahead of print. PMID: 42223064.
