Terapia Adjuvante com Pembrolizumabe e Belzutifano no Carcinoma de Células Renais

Nos últimos anos, ocorreram avanços na adjuvância do carcinoma de células claras renais. Anteriormente, apenas o sunitinibe havia demonstrado ganho em sobrevida livre de doença, mas a ausência de ganho em sobrevida global e elevada toxicidade limitaram sua adoção na prática clínica. A incorporação de estratégias baseadas em imunoterapia trouxe ganhos significativos na doença avançada e posteriormente foi testada no cenário da adjuvância. Contudo, apenas o pembrolizumabe adjuvante demonstrou ganho em sobrevida livre de doença e, mais recentemente, ganho em sobrevida global. Outros anti PD-(L)1 falharam em demonstrar benefício em sobrevida livre de doença, como: nivolumabe + ipilimumabe ou nivolumabe monoterapia (Checkmate 914), atezolizumabe (IMmotion010) e nivolumabe perioperatório (PROSPER).

O estudo KEYNOTE-564, que selecionou pacientes com risco intermediário-alto e alto risco de recorrência, além de M1 SED, foi o primeiro estudo a demonstrar ganho em sobrevida global (91,2% vs. 86,0% em 48 meses; HR 0,62; IC 95% 0,44-0,87; p=0,005) com pembrolizumabe adjuvante 1 ano contra placebo. Como única imunoterapia a demonstrar benefício em SLD e SG, seria efeito direto da molécula ou a seleção da população do estudo? No estudo KEYNOTE-564, a terapia sistêmica subsequente foi majoritariamente agentes anti-VEGF no grupo pembrolizumabe (92,4%) e terapias anti-PD-1/PD-L1 no grupo placebo (69,7%). As diretrizes atuais da EAU não recomendam a administração de inibidores de checkpoint imunológico em recidivas que ocorram durante ou logo após o tratamento adjuvante com pembrolizumabe.

Neste cenário, o estudo LITESPARK-022, publicado no New England e apresentado na ASCO GU 2026, testou a associação do belzultifano, um inibidor do HIF-2-alfa, ao pembrolizumabe adjuvante em pacientes com carcinoma de células claras renais ressecado com risco intermediário-alto ou alto risco de recorrência e pacientes com metástases ressecadas sem evidência de doença. 
Ao analisar a população, nota-se um predomínio de pacientes com risco intermediário-alto (85% dos casos), pacientes com N positivo foram apenas 4% e menos de 10% eram metastáticos SED. Na discussão do artigo, os autores comparam a população deste estudo com o KEYNOTE-564, indicando maior prevalência de pacientes M1 SED (9,1 vs. 5,8%) e grau 4 (27,8% vs. 22,3%), contudo as comparações entre estudos devem ser realizadas com cautela. O estudo demonstrou que a combinação de pembrolizumabe e belzultifano teve ganho significativo em sobrevida livre de doença em comparação ao pembrolizumabe isolado (em 30 meses, 75,8% vs. 68,6%, HR 0,72 - IC 95% 0,59-0,87, p < 0,001). Na análise de subgrupos de sobrevida livre de doença incluída no Suplemento, os casos com CPS < 1% (em torno de 24% dos casos), risco alto de recidiva e M1 SED cruzaram a unidade. 

Nesta análise interina, a sobrevida global não apresentou diferença estatisticamente significativa.
Outro ponto de atenção foi a elevada toxicidade da combinação, com eventos grau 3 ou mais em 52,1% dos casos do braço intervenção contra 30,2% do controle. Com destaque para elevação de transaminases e anemia. Abaixo, a tabela dos eventos adversos que levaram à descontinuação:

Nos pacientes com recidiva de doença, não foram citadas as terapias subsequentes, o que seria fundamental na discussão, visto que ambas as drogas são ativas na doença avançada. Desta forma, os dados de seguimento de longo prazo serão fundamentais para seleção dos pacientes para esta estratégia, considerando a toxicidade elevada, a ausência de ganho em sobrevida global pode limitar a adoção desta combinação.