Vinícius Vitor de Oliveira
Adesivo transdérmico de estradiol no câncer de próstata localmente avançado
Autores do Artigo:
Langley et al.
Journal
The New England Journal of Medicine
Data da publicação
Março 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Introdução
A supressão da testosterona sérica como estratégia para controlar o crescimento do câncer de próstata foi descrita inicialmente por Huggins e Hodges. Antes da introdução dos agonistas de LHRH na década de 1980, a orquiectomia e o estrogênio oral eram utilizados para induzir castração hormonal.
A terapia de privação androgênica (TDA) constitui o pilar fundamental no manejo do câncer de próstata localmente avançado e metastático, visando a supressão da testosterona sérica para níveis de castração (50 ng/dL ou <1,7 nmol/L). Atualmente, os agonistas do hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) são o padrão terapêutico, embora possam acarretar efeitos adversos como perda de densidade mineral óssea, fogachos, perda muscular e disfunção erétil.
Embora o estrogênio oral alcance níveis de supressão da testosterona com eficácia semelhante a LHRH ou orquiectomia, seu uso foi limitado devido às toxicidades cardiovasculares e tromboembólicas associada ao metabolismo hepático de primeira passagem. O estradiol transdérmico (tE2) pode evitar esse efeito e reduzir o risco cardiovascular. Em um estudo preliminar não randomizado com 20 pacientes com doença localmente avançada ou metastática, adesivos transcutâneos de estrogênio atingiram supressão de testosterona, com apenas um caso de edema e sem toxicidade cardiovascular relevante.
Objetivo
Avaliar a segurança e a eficácia de adesivos transdérmicos de estradiol (tE2) em pacientes com câncer de próstata recrutados por meio das redes de ensaios PATCH (Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormones) ou STAMPEDE-1 (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy).
Desenho do estudo
Trata-se de um ensaio clínico de fase 2/3, adaptativo, multicêntrico, randomizado, de não inferioridade e conduzido em regime aberto (open-label). O estudo empregou um desenho adaptativo integrado às plataformas PATCH (Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormones) e STAMPEDE-1. A randomização inicial dos primeiros 200 participantes ocorreu na proporção 2:1 (tE2:LHRH) com o objetivo de ampliar a experiência clínica com a estratégia transdérmica, sendo posteriormente ajustada para 1:1. O braço experimental recebeu adesivos transdérmicos de estradiol (tE2) com liberação de 100 μg/24h, enquanto o braço controle recebeu agonistas de LHRH administrados por via injetável.
Os fatores de estratificação compartilhados entre os protocolos PATCH e STAMPEDE-1 incluíram idade, estadiamento da doença, tipo de agonista de LHRH empregado e a intenção do investigador assistente de indicar radioterapia radical da próstata, docetaxel em contexto adjuvante, ou ambos. Fatores adicionais de estratificação contemplaram status tabágico, história familiar de doença cardiovascular em parente de primeiro grau, centro participante e nível basal de PSA na inclusão no PATCH, bem como performance status segundo a OMS e uso de anti-inflamatórios não esteroides no STAMPEDE-1.
Número de pacientes
O estudo recrutou 1360 pacientes em 75 centros no Reino Unido.
Período de inclusão
2007 a 2022.
Materiais e Métodos
A posologia inicial de tE2 consistiu em quatro adesivos transdérmicos aplicados duas vezes por semana. Caso a castração bioquímica (<1,7 nmol/L) fosse confirmada após 4 semanas, a dose era reduzida para três adesivos duas vezes por semana, visando manter concentrações séricas de estradiol entre 250 e 2000 pmol/L. Os agonistas de LHRH foram administrados por injeção subcutânea (a cada 4 ou 12 semanas), de acordo com a prática institucional local. O uso de bicalutamida ou flutamida por até 8 semanas foi permitido para prevenção do flare, caracterizado por elevação transitória do PSA ou surgimento de sintomas clínicos.
As estratégias terapêuticas incorporadas ao protocolo incluíram radioterapia prostática (introduzida em janeiro de 2014), quimioterapia com docetaxel por até seis ciclos (introduzida em outubro de 2015) e redução da duração mínima da TDA para 2 anos.
A irradiação profilática mamária (dose única de 8 Gy) foi permitida para prevenção de ginecomastia. O uso de tamoxifeno profilático para ginecomastia não foi autorizado por tratar-se de um modulador seletivo com efeito antiestrogênico.
A análise primária empregou um modelo de efeitos fixos. Modelos de riscos proporcionais de Cox foram utilizados para estimar hazard ratios (HR) ajustados para idade, PSA basal, estadiamento linfonodal (N0, N+, Nx), performance status segundo a OMS, uso prévio de agonistas de LHRH e intenção terapêutica (radioterapia prostática ou docetaxel). A margem de não inferioridade para sobrevida livre de metástases em 3 anos foi definida por um HR limite de 1,31.
Desfechos
Desfecho Primário: Sobrevida livre de metástase (SLM) em 3 anos (tempo entre randomização e metástase confirmada ou óbito).
Desfechos Secundários: Níveis de castração (<1,7 nmol/L), sobrevida global (SG) e segurança (eventos adversos via CTCAE).
Desfechos Exploratórios: Saúde óssea (exclusiva da coorte PATCH), incluindo incidência de fraturas clínicas e ginecomastia.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram elegíveis pacientes com adenocarcinoma de próstata localizado confirmado histologicamente, candidatos ao início de terapia de privação androgênica, com performance status da OMS ≤2. Incluíram-se indivíduos com doença localmente avançada (T3–T4, N0/Nx, M0) associada a PSA ≥20 ng/mL ou Gleason ≥6, bem como qualquer estágio tumoral com N+ e M0, independentemente de PSA ou Gleason, avaliados por estadiamento por imagem contemporâneo. Também foram incluídos pacientes com recidiva após radioterapia radical com PSA ≥4 ng/mL e tempo de duplicação <6 meses, PSA ≥20 ng/mL ou doença linfonodal (N+). Foram excluídos pacientes com história cardiovascular clinicamente relevante ou considerados inaptos às terapias do estudo, com critérios de elegibilidade semelhantes entre PATCH e STAMPEDE-1.
Resultados
Foram recrutados 1082 dos 1360 pacientes (80%) em 75 centros da rede do estudo PATCH entre 2007 e 2022 e 278 pacientes (20%) em centros da rede do estudo STAMPEDE-1 a partir de 2017. Com 721 pacientes (53%) designados para receber tE2 e 639 (47%) para receber agonistas de LHRH. As características basais foram semelhantes entre os braços de tratamento. A mediana de idade foi de 72 anos (IIQ 68–77), com 66% dos pacientes ≥70 anos. 76% ECOG PS 0, e a mediana do PSA basal foi de 24,4 ng/mL (IIQ 11,8–54,1). Gleason 8–10 esteve presente em 60%, estágio T3 em 85% e status nodal N0 em 65%. Radioterapia prostática foi planejada para 68% dos pacientes, enquanto docetaxel concomitante estava previsto para 6%.
SLM em 3 anos: 87,1% no grupo tE2 vs. 85,9% no grupo LHRH. O HR foi de 0,96 (limite superior do IC 95% unilateral: 1,11, bilateral IC 95% 0,81-1,14), confirmando a não inferioridade.
Sobrevida Global (5 anos): 81,1% (tE2) vs. 79,2% (LHRH), com HR de 0,90 (IC 95%, 0,75-1,07).
Cinética da Testosterona: No mês 1, a prevalência de castração foi superior no grupo tE2 (83%) vs. LHRH (60%), devido à ausência de flare. As porcentagens nos dois grupos foram semelhantes aos 3, 6 e 12 meses.
Os eventos adversos ≥ grau 3 ocorreram em 16% (110/693) no grupo tE2 e em 19% (117/612) no grupo agonista de LHRH. Eventos relacionados à hipogonadismo foram semelhantes entre os braços, com disfunção erétil em ~65% e redução da libido em ~60%. Diferenças esperadas foram observadas: fogachos ocorreram em 44% vs 89% (grau ≥2: 8% vs 37%) e ginecomastia em 85% vs 42% (grau ≥2: 37% vs 9%) nos grupos tE2 vs LHRH, respectivamente. Irradiação profilática mamária foi realizada em apenas 8% (46/576) no PATCH, sem redução relevante da incidência de ginecomastia (grau 2–3: 42% irradiados vs 41% não irradiados). Prurido foi mais frequente com tE2, enquanto insônia e fadiga foram menos comuns. A incidência de fraturas foi menor com tE2, ocorrendo em 2,8% aos 5 anos e 5,1% aos 10 anos, comparado a 5,8% e 10,5%, respectivamente, com agonistas de LHRH.
Conclusão do Trabalho
O estradiol transdérmico é não inferior aos agonistas LHRH quanto à sobrevida livre de metástase em 3 anos em pacientes com câncer de próstata localmente avançado (M0). O perfil de toxicidade é distinto: o tE2 reduz a incidência de fogachos e fraturas clínicas, além de apresentar menor impacto em fadiga e insônia, embora leve a mais ginecomastia. Entre as limitações, encontra-se o fato de que a mediana de exposição foi menor no grupo tE2 (3,25 anos) vs. LHRH (4,27 anos), refletindo a descontinuação do tratamento designado ou crossover motivado por eventos adversos ou progressão. Além disso, a baixa adesão à irradiação profilática das mamas (8%) possivelmente limitou a mitigação da ginecomastia induzida pelo pacth de estradiol.
Comentário Editorial
A terapia de privação androgênica é a base do tratamento do câncer de próstata avançado, tradicionalmente com agonistas de LHRH, que suprimem testosterona e estradiol, mas com toxicidades relevantes. O estradiol transdérmico surge como alternativa ao manter níveis de estradiol e reduzir efeitos adversos, sem aumento aparente de risco cardiovascular com essa via. Em março de 2026, Langley et al. publicaram no New England Journal of Medicine os dados dos estudos PATCH e STAMPEDE-1 (fase 2/3), demonstrando não inferioridade em sobrevida livre de metástases em 3 anos em pacientes M0, com sobrevida global semelhante (81,1% vs 79,2%; HR 0,90; IC95% 0,75–1,07), além de menor incidência de fogachos, fraturas e fadiga, porém maior ginecomastia.
As limitações incluem desenho aberto e ausência de protocolo padronizado de imagem — ponto crítico, já que o desfecho primário depende da detecção de metástases em uma era pré-PET PSMA — além de longo período de recrutamento com mudanças no tratamento. O estudo também não reflete o cenário atual de intensificação hormonal, nem compara com antagonistas de LHRH. Questões práticas como adesão aos adesivos e garantia de supressão adequada de testosterona também permanecem em aberto. Em conjunto, os dados apoiam o estradiol transdérmico como alternativa viável, mas com aplicabilidade ainda dependente de melhor definição no contexto contemporâneo.
Referência
Transdermal Estradiol Patches in Locally Advanced Prostate Cancer. Langley RE, Gilbert DC, Mangar S, et al. The New England Journal of Medicine. 2026;. doi:10.1056/NEJMoa2511781.
