Vinícius Vitor de Oliveira
Disitamabe vedotina em combinação com toripalimabe em câncer urotelial avançado com expressão de HER2 (estudo RC48-C016)
Autores do Artigo:
Xinan Sheng, M.D. https://orcid.org/0000-0001-9359-0975, Gongqian Zeng, M.D., Cuijian Zhang, M.D., Qingyun Zhang, M.D., Jiasheng Bian, M.D., Haitao Niu, M.D., Jun Li, M.D., Yanxia Shi, M.D., Kai Yao, M.D., Bin Hu, M.D., Ziling Liu, M.D., Hong Liao, M.D.,
Journal
New England Journal of Medicine
Data da publicação
Outubro 2025
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Introdução
O carcinoma urotelial metastático (mUC) apresenta alta prevalência de HER2 (Human Epidermal Growth factor receptor 2), com imunohistoquímica positiva ao menos 1+ em 52-69,8% dos casos. Com o avanço de terapia direcionadas, o HER2 tem emergido como potencial alvo terapêutico do mUC.
Neste contexto, o estudo DESTINY-PanTumor 02, foi um estudo de fase II com pacientes com tumores sólidos com expressão de HER2 2 ou 3+ de várias histologias, previamente tratados, que foram tratados com trastuzumabe deruxtecano. Na coorte de carcinoma urotelial, a taxa de resposta foi de 39%.
O disitamabe vedotina é um ADC específico para células HER2+. O disitamabe se liga à porção extracelular do HER2 na superfície da célula tumoral internalizando o ADC liberando o agente citotóxico MMAE (monometil auristatina E) com ação antimicrotúbulo. Em estudos de fase II, demonstrou atividade em pacientes quimiorrefratários com taxa de resposta de 50%, sendo aprovado na China a partir de 2ª linha.
Objetivo
avaliar eficácia e segurança do disitamabe vedotina com toripalimabe (um anti PD 1) comparado com quimioterapia baseada em platina em pacientes com mUC ou MIBC localmente avançado não tratado previamente.
Desenho do estudo
Estudo de fase III, aberto, randomizado, conduzido em centros chineses.
Número de pacientes
484 pacientes.
Período de inclusão
Não foram especificadas as datas. A análise interina foi realizada com dados coletados até 31 de março de 2025
Materiais e Métodos
A randomização foi 1:1 para disitamabe-vedotina (DV) + toripalimabe ou quimioterapia (cisplatina ou carboplatina + gencitabina). A estratificação foi por elegibilidade à cisplatina, doença visceral e status HER2 (1+ ou 2+/3+). No braço DV + toripalimabe, o tratamento foi mantido até progressão ou toxicidade limitante. Já no braço quimioterapia, foram realizados 6 ciclos. Não foi permitido crossover.
Desfechos
Os desfechos co-primários foram sobrevida livre de progressão (por revisão independente cega) e sobrevida global. Os desfechos secundários foram: SLP pelo investigador, taxa de resposta (TRO), taxa de controle de doença (DCR) e duração de resposta.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Selecionou pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado irressecável ou metastático sem tratamento sistêmico prévio e que não apresentaram progressão ou recorrência dentro de 12 meses do tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Além disso, precisariam de confirmação de status HER2 (1+, 2+ ou 3+) avaliado centralmente pelo teste VENTANA Anti-HER2/Neu (4B5).
Resultados
As características basais foram bem balanceadas entre os grupos e representativas da população chinesa. Portanto, brancos e negros foram subrepresentados. Maioria dos pacientes foram homens (72,4%) e tinha score HER2 2+/3+ em aproximadamente 78%. Tumores primários em trato alto foram 45-50% (acima dos dados de outros estudos que são em torno em 10%). No braço quimioterapia, 118 realizaram cisplatina (41 em split dose) e 104 inelegíveis à cisplatina, receberam carboplatina. A duração mediana de tratamento foi de 34,1 semanas para disitamabe vedotina, 35 semanas para toripalimabe e 18 semanas para quimioterapia. A sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 13,1 meses (11,1-16,7) no braço intervenção e 6,5 meses (5,7-7,4) no controle. HR 0,36 (0,28-0,46) p < 0,0001. Com benefício em todos subgrupos (incluindo HER2 1+). A sobrevida global foi de 31,5 meses (21,7-NA) no braço DV + toripalimabe e 16,9 meses (14,6-21,7) no braço quimioterapia, com HR 0,54 (0,41-0,73) p < 0,0001. Com em todos subgrupos, PD-L1 < 1% cruzou a unidade.A taxa de resposta foi de 76,1% (4,5% resposta completa) na intervenção contra 50,2 % (1,2% resposta completa) no braço controle. Sobre os tratamentos subsequentes, 31,7% receberam novos tratamentos no braço intervenção e 64,7% do braço controle receberam tratamento em linhas posteriores, sendo 40,2% com terapia anti HER2, em sua maioria DV. As toxicidades foram manejáveis, com maior incidência de aumento de transaminases, alopecia, hipoestesia e neuropatia periférica no braço intervenção.
Conclusão do Trabalho
Os autores concluem que disitamabe-vedotina + toripalimabe emerge como opção de tratamento em 1ª linha em pacientes com mUC ou doença localmente irressecável metastática com expressão de HER2, com benefício em todos subgrupos incluindo elegíveis à cisplatina e HER2 1+. Relatam que os eventos adversos foram manejáveis. Como limitações apontam o tamanho da amostra, a população exclusivamente chinesa, as taxas de resposta completa na intervenção e no controle mais baixas que estudos prévios e ausência de avelumabe de manutenção no braço controle.
Comentário Editorial
O estudo RC48-C016 foi um estudo chinês, fase III, randomizado, com pacientes com mUC e doença localmente avançada irressecável HER2+ que demonstrou aumento de SLP e SG com uso do ADC, disitamabe-vedotina, em combinação com anti-PD1, toripalimabe, em comparação à quimioterapia baseada em platina. A combinação DV + T surge no contexto de avanços na terapia de 1ª linha do carcinoma urotelial metastático com publicações recentes de enfortumabe-vedotina + pembrolizumabe em 1ª linha (EV-302), opção para pacientes elegíveis e inelegíveis à cisplatina, e nivolumabe + cisplatina/gencitabina (CM 901). Com isso, o braço controle apresenta limitações significativas, incluindo a ausência de terapia de manutenção, com avelumabe. Além disso, a população exclusivamente chinesa dificulta a generalização dos dados - aguardamos estudos em populações ocidentais avaliando o DV em combinação com imunoterapia antes da incorporação na prática clínica. Ademais, por se tratar de uma terapia alvo dirigida, é esperado que a atividade da combinação seja maior em HER2 3+, ponto a ser melhor avaliado em novos estudos. Estudos comparando DV + T aos novos padrões de tratamento (EV + pembrolizumabe, por exemplo) poderiam trazer respostas interessantes na população HER2+. O RC48-C016 foi o primeiro estudo de fase III utilizando HER2 como alvo terapêutico e reforça a importância dos ADCs como opções terapêuticas promissoras no tratamento do carcinoma urotelial metastático.
Referência
Sheng, X., Zeng, G., Zhang, C., Zhang, Q., Bian, J., Niu, H., Li, J., Shi, Y., Yao, K., Hu, B., Liu, Z., Liao, H., Yu, Z., Jin, B., Zhao, P., Yang, T., Liu, X., Qin, Y., Xue, X., Gou, X., … RC48-C016 Trial Investigators (2025). Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expressing Advanced Urothelial Cancer. The New England journal of medicine, 393(23), 2324–2337. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511648
