Resposta profunda do PSA com darolutamida associada à terapia de privação androgênica no câncer de próstata metastático hormônio-sensível: análise do estudo de fase 3 ARANOTE
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Introdução
Em agosto de 2025 foi publicado na revista European Urology Oncology o estudo que avaliou a associação entre resposta profunda do antígeno prostático específico e desfechos clínicos no ensaio ARANOTE, um estudo de fase 3 que investigou darolutamida associada à terapia de privação androgênica em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível. A hipótese era que reduções profundas do antígeno prostático específico estariam associadas a melhores desfechos clínicos. O estudo demonstrou que a darolutamida promoveu respostas profundas e duráveis do antígeno prostático específico, e que essas respostas se correlacionaram com melhora expressiva em sobrevida livre de progressão radiográfica, sobrevida global e tempo até resistência à castração. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar a taxa de resposta do PSA para níveis indetectáveis (<0,2 ng/ml) e "ultrabaixos" (<0,02 ng/ml) e sua associação com desfechos clínicos no estudo ARANOTE.
Desenho do estudo
Estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Número de pacientes
669 pacientes foram randomizados na proporção 2:1:
- Darolutamida + terapia de privação androgênica: 446
- Placebo + terapia de privação androgênica: 223
Período de inclusão
Março de 2021 a agosto de 2022.
Materiais e Métodos
Pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-sensível foram randomizados para receber darolutamida 600 mg duas vezes ao dia ou placebo, ambos associados à terapia de privação androgênica. A randomização foi estratificada pela presença de metástases viscerais e pelo uso prévio de terapia local. O PSA foi dosado centralmente no início do estudo e a cada 12 semanas. O limite inferior de detecção foi <0,02 ng/ml. O tempo até progressão de PSA e as taxas de resposta para valores <0,2 ng/ml foram desfechos secundários pré-especificados do estudo. A taxa de resposta para <0,02 ng/ml foi avaliada em análise post hoc. A correlação entre níveis de resposta do PSA e desfechos clínicos foi realizada por modelo de regressão de Cox não estratificado.
Desfechos
Desfechos avaliados nesta análise:
- Taxa de resposta para PSA <0,2 ng/ml (desfecho secundário pré-especificado)
- Tempo até progressão do PSA (desfecho secundário pré-especificado)
- Taxa de resposta para PSA <0,02 ng/ml (análise post hoc)
- Sobrevida livre de progressão radiográfica
- Sobrevida global
- Tempo até câncer de próstata resistente à castração metastático
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes com idade ≥18 anos, ECOG 0 a 2, e câncer de próstata confirmado com metástases em exame de imagem convencional e revisão central. Era permitido o início de TPA até 12 semanas antes da randomização, podendo incluir ou não um antiandrógeno de primeira geração a critério do investigador.
Resultados
Foram randomizados 669 pacientes, sendo 446 para darolutamida + terapia de privação androgênica e 223 para placebo + terapia de privação androgênica. A mediana do PSA basal foi 21 ng/mL. A taxa de resposta para PSA <0,2 ng/ml em qualquer momento foi de 63% no grupo darolutamida versus 18% no grupo placebo. A taxa de resposta para PSA <0,02 ng/ml foi de 43% versus 7,8%, respectivamente. A taxa de reposta de PSA depende do PSA basal, com pacientes com menor PSA basal atingindo mais PSA indetectável e ultralow. Quanto maior o valor de PSA basal, maior parece ser o benefício da darolutamida em reduzir o PSA para níveis indetectáveis e ultralow, em comparação ao grupo placebo. As tabelas abaixo sumarizam esses achados:
Taxa de resposta de PSA<0,2 ng/mL:
| <4,1 ng/mL | 4,1 a 21 ng/mL | >=21 ng/mL | |
|---|---|---|---|
| Darolutamida | 88% | 65% | 51% |
| Placebo | 44% | 14% | 10% |
Taxa de resposta de PSA<0,02 ng/mL:
| <4,1 ng/mL | 4,1 a 21 ng/mL | >=21 ng/mL | |
|---|---|---|---|
| Darolutamida | 69% | 42% | 31% |
| Placebo | 26% | 1,8% | 1,9% |
O tempo mediano até progressão do PSA não foi atingido no grupo darolutamida versus 17 meses no grupo placebo (HR 0,31; IC95% 0,23–0,41).
Entre os pacientes tratados com darolutamida, alcançar PSA <0,2 ng/ml associou-se a redução do risco de progressão radiográfica ou morte (HR 0,19; IC95% 0,13–0,27), redução do risco de morte (HR 0,14; IC95% 0,09–0,21), redução do risco de progressão para doença resistente à castração metastática (HR 0,16; IC95% 0,12–0,23) e redução do risco de progressão do PSA (HR 0,08; IC95% 0,05–0,12).
Pacientes que atingiram PSA <0,02 ng/ml apresentaram benefícios ainda mais pronunciados, com HR 0,09 (IC95% 0,05–0,16) para progressão radiográfica ou morte e HR 0,06 (IC95% 0,03–0,11) para morte.
O perfil de segurança foi consistente com dados prévios, e a taxa de descontinuação por eventos adversos foi menor no grupo darolutamida.
Conclusão do Trabalho
A darolutamida associada à terapia de privação androgênica promove respostas profundas e duráveis do PSA no câncer de próstata metastático hormônio-sensível. A obtenção de níveis <0,2 ng/ml e especialmente <0,02 ng/ml correlaciona-se com melhora substancial nos principais desfechos clínicos, incluindo sobrevida livre de progressão radiográfica e sobrevida global.
Comentário Editorial
Essa sub-análise do estudo ARANOTE acrescenta dados relevantes à discussão sobre a profundidade da resposta do PSA no câncer de próstata metastático hormônio-sensível. A associação consistente entre resposta profunda de PSA e melhora em sobrevida livre de progressão radiográfica, sobrevida global e tempo até resistência à castração sugere que o PSA mantém papel central como marcador dinâmico de resposta terapêutica. Outros estudos que avaliaram a intensificação terapêutica no cenário mCSPC já haviam demonstrado o papel prognóstico da queda do PSA para níveis indetectáveis. Entretanto, é importante colocar em perspectiva que a mediana de PSA basal no estudo ARANOTE foi 21 ng/mL, o que é maior do que o observado no estudo TITAN (apalutamida vs. placebo) e ARCHES (enzalutamida vs. placebo), que foram entre 4 e 6 ng/mL. Ainda assim, foram observadas taxas elevadas de resposta profunda do PSA, inclusive em subgrupos com valores basais mais altos, o que sugere atividade consistente da darolutamida mesmo em um cenário de maior carga de doença inicial.
As limitações dessa sub-análise do estudo ARANOTE devem ser consideradas. A análise para PSA <0,02 ng/mL foi conduzida de forma post hoc. As correlações entre níveis de PSA e desfechos clínicos foram baseadas em modelos não ajustados, o que não exclui potenciais fatores de confusão, como volume de doença, características biológicas da neoplasia e outros determinantes prognósticos. Além disso, respostas profundas podem refletir, ao menos em parte, biologia tumoral mais favorável.
Mesmo com essas limitações, os resultados se alinham com observações prévias em estudos como ARASENS, TITAN e LATITUDE e consolidam a resposta do PSA como marcador prognóstico no cenário metastático hormônio-sensível. Esses dados levantam a possibilidade de que, no futuro, a profundidade e a durabilidade da resposta bioquímica possam contribuir para estratégias de individualização terapêutica. A hipótese de desintensificação em pacientes que alcançam níveis de PSA mais baixos ou indetectáveis é plausível e estudos avaliando essa estratégia são aguardados.
Referência
Saad F, Briganti A, Haresh KP, et al. A deep prostate-specific antigen response to darolutamide plus androgen deprivation therapy is associated with better clinical outcomes in the phase 3 ARANOTE trial in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. European Urology Oncology. 2025 Oct;8(5):1321-1332. doi:10.1016/j.euo.2025.06.010
