Lutécio-177–PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração: resultados do estudo de fase 3 VISION
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Introdução
Em junho de 2021 foi publicado na revista The New England Journal of Medicine o estudo VISION, que avaliou a adição do lutécio-177–PSMA-617 ao tratamento padrão em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração metastático previamente tratados. A hipótese era que a terapia radioligante direcionada ao antígeno prostático-específico de membrana (PSMA) poderia melhorar desfechos de sobrevida na população PSMA+ no estudo de PET PSMA. O estudo demonstrou ganho em sobrevida livre de progressão radiográfica e em sobrevida global, estabelecendo-se como um estudo pivotal que fundamentou a incorporação clínica do lutécio-177–PSMA-617, posteriormente aprovado pelo Food and Drug Administration em 23 de março de 2022 e pela ANVISA em 22 de dezembro de 2023. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar a eficácia e a segurança do lutécio-177–PSMA-617 associado ao tratamento padrão em comparação ao tratamento padrão isolado em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com expressão de PSMA documentada por PET.
Desenho do estudo
Ensaio clínico randomizado, aberto, internacional, de fase 3.
Número de pacientes
1179 pacientes foram triados e 831 pacientes foram randomizados.
Período de inclusão
Junho de 2018 a outubro de 2019.
Materiais e Métodos
Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber lutécio-177–PSMA-617 associado ao tratamento padrão permitido pelo protocolo ou tratamento padrão isolado. O lutécio-177–PSMA-617 foi administrado IV (7,4 GBq a cada 6 semanas, por quatro a seis ciclos, a critério do investigador em pacientes com evidência de benefício clínico). O tratamento padrão permitido pelo protocolo incluía terapias consideradas seguras para uso concomitante, como terapias hormonais aprovadas (incluindo abiraterona, enzalutamida e apalutamida), corticosteroides em qualquer dose, agentes de proteção óssea (bisfosfonatos ou denosumabe), radioterapia paliativa e cuidados de suporte. Essas terapias podiam ser ajustadas ao longo do estudo conforme julgamento clínico do investigador. Não eram permitidos como parte do tratamento padrão quimioterapia citotóxica sistêmica, radiofármacos sistêmicos (como rádio-223), imunoterapia, nem medicamentos investigacionais, devido à ausência de dados de segurança para combinação com o lutécio-177–PSMA-617 no momento do desenho do estudo. Pacientes considerados candidatos imediatos a nova linha de quimioterapia não eram elegíveis para inclusão.
Desfechos
Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão radiográfica e sobrevida global. No desenho estatístico, o estudo seria considerado positivo se atingisse qualquer um dos dois desfechos. Desfechos secundários incluíram resposta objetiva, controle de doença, tempo até evento esquelético sintomático, resposta por PSA, segurança e qualidade de vida.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração, ECOG 0–2, expectativa de vida ≥6 meses e função orgânica adequada, com pelo menos uma lesão metastática PSMA-positiva e ausência de lesões PSMA-negativas que preenchessem critérios de exclusão. Todos os pacientes deveriam apresentar ao menos uma lesão metastática documentada por imagem convencional (tomografia computadorizada, ressonância magnética ou cintilografia óssea).
O PSMA PET foi realizado com gálio-68-PSMA-11. A positividade para PSMA exigia a presença de ao menos uma lesão metastática com captação de PSMA superior à do parênquima hepático, em qualquer órgão, independentemente do tamanho da lesão. Além disso, não era permitida a presença de lesões metastáticas consideradas PSMA-negativas de grande volume, definidas como lesões com captação de PSMA igual ou inferior à do fígado que atingissem critérios mínimos de tamanho. Essas lesões de exclusão incluíam: linfonodos com eixo curto ≥2,5 cm, lesões viscerais sólidas com eixo curto ≥1,0 cm ou lesões ósseas com componente de partes moles ≥1,0 cm. A presença de qualquer lesão com essas características tornava o paciente inelegível, mesmo na presença concomitante de múltiplas lesões PSMA-positivas.
Foram excluídos pacientes candidatos a nova linha imediata de quimioterapia ou com lesões discordantes extensas na imagem.
Resultados
Dos 1179 pacientes triados, 85% (1003) pacientes realizaram a avaliação por imagem com PSMA PET. Desses, 95,1% tinham pelo menos 1 lesão PSMA positiva, e 8,7% tinham pelo menos uma lesão PSMA negativa, tendo sido excluídos. Ou seja, entre os pacientes que realizaram o PSMA PET, apenas 12,6% foram considerados com doença PSMA negativa, tendo sido excluídos.
As características basais foram semelhantes entre os grupos, com mediana de idade em torno de 71 anos, mais de 90% dos pacientes com ECOG 0–1 e comprometimento ósseo em aproximadamente 91%. A maioria havia recebido previamente docetaxel (>97%), e cerca de 40% haviam sido tratados com cabazitaxel.
Com mediana de seguimento de 20,9 meses, a adição do lutécio-177–PSMA-617 reduziu de forma estatisticamente significante o risco de progressão radiográfica ou morte, com mediana de sobrevida livre de progressão de 8,7 meses versus 3,4 meses no grupo controle (HR 0,40; IC99,2% 0,29–0,57; p<0,001).
Houve também ganho em sobrevida global, com mediana de 15,3 meses no grupo experimental versus 11,3 meses no grupo controle (HR 0,62; IC95% 0,52–0,74; p<0,001).
O tempo até o primeiro evento esquelético sintomático foi prolongado (11,5 versus 6,8 meses; HR 0,50; IC95% 0,40–0,62).
Eventos adversos grau 3 ou superior foram mais frequentes no grupo tratado com lutécio-177–PSMA-617 (52,7% versus 38,0%), com predomínio de fadiga, xerostomia, náusea e citopenias, sem piora global da qualidade de vida reportada. Pelo contrário, o tempo para deterioração da qualidade de vida avaliado pelo FACT-P e para piora do escore de dor avaliado pelo BPI-SF foi maior entre os pacientes que receberam lutécio-177–PSMA-617.
Conclusão do Trabalho
A terapia radioligante com lutécio-177–PSMA-617, quando adicionada ao tratamento padrão, melhorou de forma consistente a sobrevida livre de progressão radiográfica e a sobrevida global em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático selecionados por PET-PSMA, com melhora em desfechos secundários como resposta por PSA, tempo para evento esquelético e qualidade de vida.
Comentário Editorial
O estudo VISION representa um marco na história recente do câncer de próstata resistente à castração metastático e se estabelece como um estudo pivotal ao demonstrar, de forma consistente, benefício clínico com a terapia radioligante direcionada ao PSMA em uma população amplamente pré-tratada. O benefício em sobrevida livre de progressão e em sobrevida global foi acompanhado por preservação de qualidade de vida, com prolongamento do tempo até piora clínica nos escores de qualidade de vida relacionada à saúde (FACT-P) e na intensidade de dor (BPI-SF).
Esses achados são particularmente relevantes em um cenário de doença avançada, sugerindo que o benefício oncológico do lutécio-177–PSMA-617 não ocorre às custas de deterioração funcional ou sintomática significativa. O estudo VISION consolidou o lutécio-177–PSMA-617 como uma das principais inovações terapêuticas no câncer de próstata avançado, demonstrando benefício em sobrevida e manutenção da qualidade de vida.
É importante reconhecer que o tratamento padrão no braço controle pode ser considerado relativamente pouco ativo, tendo em vista grande parte dos pacientes terem recebido como melhor tratamento um antagonista do receptor androgênico (ARPIs), especialmente por já terem sido previamente tratados com ARPIs previamente. Embora o protocolo tenha permitido terapias hormonais aprovadas, cuidados de suporte e radioterapia paliativa, não era permitida quimioterapia citotóxica durante o tratamento. Essa escolha, compreensível no contexto de segurança e de desenho do estudo à época, pode ter contribuído para ampliar a magnitude do benefício observado, devendo ser considerada na interpretação dos resultados. Outro ponto importante a ser comentado é a complexidade operacional da terapia radioligante o que exige na prática coordenação estreita entre Oncologia Clínica e Medicina Nuclear. O VISION foi conduzido em centros com experiência e infraestrutura adequadas, o que nem sempre reflete a realidade de todos os sistemas de saúde.
Referência
Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177–PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103
