Durvalumabe em combinação com BCG para câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco BCG-naive: resultados finais do estudo POTOMAC
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Introdução
Em outubro de 2025 foi publicado na revista Lancet o estudo POTOMAC, um ensaio randomizado de fase 3 que avaliou se a adição de um ano de durvalumabe à indução e manutenção com BCG poderia reduzir recorrência ou progressão em pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco, nunca expostos previamente a BCG. A hipótese era de que o bloqueio de PD-L1, ao prevenir escape imune induzido pelo BCG, melhoraria a sobrevida livre de doença em comparação com o padrão atual de ressecção transuretral seguida de BCG isolado. O estudo demonstrou redução estatisticamente significante do risco de recorrência ou morte com durvalumabe mais BCG indução e manutenção, sem prejuízo aparente em sobrevida global, embora às custas de mais toxicidade imuno-relacionada. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar se o tratamento com durvalumabe combinado à indução e manutenção com BCG melhora a sobrevida livre de doença em comparação à indução e manutenção com BCG isolado em pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco BCG-naive.
Desenho do estudo
Ensaio clínico de fase 3, randomizado, aberto, multicêntrico e global, conduzido em 116 centros de 12 países. Os pacientes foram randomizados em proporção 1:1:1 para três grupos:
- Durvalumabe mais BCG indução e manutenção
- Durvalumabe mais BCG apenas indução
- BCG indução e manutenção (grupo de comparação padrão).
Número de pacientes
Foram avaliados 1350 pacientes, dos quais 1018 foram randomizados: 339 para durvalumabe mais BCG indução e manutenção, 339 para durvalumabe mais BCG apenas indução e 340 para BCG indução e manutenção.
Período de inclusão
Os pacientes foram incluídos entre 18 de junho de 2018 e 2 de outubro de 2020.
Materiais e Métodos
Foram incluídos adultos com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco, BCG-naive, após ressecção transuretral completa do tumor. Os pacientes receberam durvalumabe 1500 mg intravenoso a cada 4 semanas por 13 ciclos em combinação com BCG intravesical (indução por 6 semanas e manutenção em 3, 6, 12, 18 e 24 meses), apenas na indução ou não receberam durvalumabe e seguiram BCG padrão com indução e manutenção por até 2 anos.
Desfechos
O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença, definida como tempo desde a randomização até primeira recorrência de doença de alto risco (recorrência de câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco, progressão para doença músculo-invasiva ou metastática, carcinoma in situ persistente em 6 meses) ou morte, comparando durvalumabe mais BCG indução e manutenção com BCG indução e manutenção.
Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de doença no braço durvalumabe mais BCG apenas indução versus BCG padrão, sobrevida global, resposta completa em pacientes com carcinoma in situ e segurança, com foco em eventos imuno-mediados.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Entre os critérios de inclusão, destacam-se: idade igual ou superior a 18 anos; carcinoma urotelial vesical de alto risco (tumor T1, tumor de alto grau, carcinoma in situ, ou tumores múltiplos, recorrentes e de grandes dimensões, ≥3 cm); ressecção transuretral completa de toda a doença papilar Ta/T1; ECOG 0–1; função orgânica e medular adequada; ausência de tratamento intravesical com BCG prévio ou ausência de BCG nos últimos três anos; e ausência de radioterapia prévia para câncer de bexiga ou exposição prévia a imunoterapia antitumoral.
Resultados
As características basais foram bem balanceadas entre os grupos: a mediana de idade foi de 68 anos nos dois braços com durvalumabe e 67 anos no grupo BCG, com 64% e 60% dos pacientes, respectivamente, com 65 anos ou mais; homens representaram cerca de 80% em todos os braços e aproximadamente 79% dos pacientes eram brancos.
Após seguimento mediano de 60 meses, a combinação durvalumabe mais BCG indução e manutenção atingiu o desfecho primário, com redução relativa de 32% no risco de evento de sobrevida livre de doença em comparação com BCG indução e manutenção (HR 0,68; IC95% 0,50–0,93; p=0,015), com benefício consistente na maioria dos subgrupos, inclusive em doença papilar de maior risco, enquanto o braço durvalumabe mais BCG apenas indução não mostrou vantagem em sobrevida livre de doença versus BCG padrão (HR 1,14; IC95% 0,86–1,50). Na análise de subgrupos, pacientes com carcinoma in situ aparentemente não derivaram benefício (HR 1.01). Não houve diferença de acordo com a expressão de PD-L1.
Quanto à sobrevida global, a análise foi descritiva e não evidenciou diferença aparente entre os grupos, com razão de risco para morte de 0,80 (IC95% 0,53–1,20) para durvalumabe mais BCG indução e manutenção versus BCG padrão, sem sinal de dano em sobrevida global.
Eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau ocorreram em 89% dos pacientes no grupo durvalumabe mais BCG indução e manutenção, 80% no grupo durvalumabe mais BCG apenas indução e 72% no grupo BCG; eventos relacionados grau 3 ou 4 em 21%, 15% e 4%, respectivamente; e eventos adversos graves relacionados em 13%, 11% e 4%. A descontinuação de tratamento por eventos relacionados foi mais frequente com durvalumabe (27% e 16% versus 17% com BCG isolado), sem óbitos atribuídos ao tratamento; os eventos mais comuns foram sintomas urinários (disúria, hematúria, polaciúria, cistite) e infecções do trato urinário em todos os braços, além de eventos endócrinos, como hipotireoidismo e hipertireoidismo, concentrados nos grupos com durvalumabe.
Conclusão do Trabalho
Em pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco BCG-naive, a adição de durvalumabe por 1 ano à indução e manutenção com BCG reduziu de forma estatisticamente significante o risco de recorrência de doença de alto risco ou morte em comparação com BCG padrão, sem evidência de prejuízo em sobrevida global. O benefício não foi observado quando durvalumabe foi associado apenas à indução com BCG, reforçando a importância da fase de manutenção. O esquema combinado aumentou a frequência de eventos adversos, sobretudo imuno-mediados, porém sem novas sinalizações de segurança e com perfil globalmente manejável.
Comentário Editorial
POTOMAC é o primeiro estudo de fase 3 a demonstrar benefício em sobrevida livre de doença ao acrescentar imunoterapia sistêmica a BCG em pacientes BCG-naive de alto risco, sem encurtar ou substituir a fase de manutenção com BCG. Na prática, o ganho relativo de risco (HR 0,68) ocorre em um cenário em que recorrências frequentes levam a múltiplas ressecções e, muitas vezes, à indicação precoce de cistectomia, o que confere relevância clínica ao achado, especialmente para pacientes que desejam preservar a bexiga ou têm risco cirúrgico elevado. Em contrapartida, o aumento claro de eventos adversos relacionados, inclusive grau 3/4 preocupa. O estudo CREST com sasanlimabe mais BCG, também demonstrou que a intensificação da resposta imune local com bloqueio de PD-1/PD-L1 tende a consolidar uma nova opção de tratamento nesse cenário, embora a decisão entre cistectomia precoce, BCG isolado ou BCG associado à imunoterapia deva permanecer individualizada, à luz de risco de progressão, comorbidades, acesso e custo.
Referência
De Santis M, Palou Redorta J, Nishiyama H, et al. Durvalumab in combination with BCG for BCG-naive, high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (POTOMAC): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Published online October 17, 2025. doi:10.1016/S0140-6736(25)01897-5.
