Estudo de fase 3 ALBAN (GETUG-AFU 37): atezolizumabe intravenoso associado à BCG intravesical versus BCG isolada em pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco BCG-naive
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Introdução
Em Outubro de 2025 foi publicado na revista Annals of Oncology o estudo ALBAN (GETUG-AFU 37), que avaliou a adição de atezolizumabe à BCG intravesical em pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco virgens de BCG, submetidos previamente à ressecção transuretral. A hipótese era de que o bloqueio do PD-L1 poderia potencializar a resposta imunológica induzida pela BCG e melhorar a sobrevida livre de eventos em relação à BCG isolada. O estudo, porém, não demonstrou benefício em sobrevida livre de eventos com a combinação e mostrou incremento de toxicidade imunomediada, sugerindo que o efeito dos inibidores de checkpoint nesse cenário pode ser dependente do agente e do contexto, mais do que um efeito de classe. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar se a adição de atezolizumabe intravenoso à BCG intravesical (indução e manutenção) melhora a sobrevida livre de eventos, em comparação com BCG isolada, em pacientes virgens de BCG com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco.
Desenho do estudo
Ensaio clínico acadêmico, internacional, aberto, de fase 3, de superioridade, com dois braços paralelos, randomizado em proporção 1:1. Pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco, virgens de BCG, foram alocados para receber BCG isolada ou BCG combinada a atezolizumabe intravenoso, com estratificação pela presença de carcinoma in situ.
Número de pacientes
Foram incluídos 517 pacientes com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco virgens de BCG, sendo 255 randomizados para BCG isolada e 262 para BCG mais atezolizumabe.
Período de inclusão
Os pacientes foram incluídos entre 17 de dezembro de 2018 e 2 de outubro de 2023, com corte de dados para a análise primária em 9 de janeiro de 2025 e mediana de seguimento de 35,3 meses.
Materiais e Métodos
Após ressecção transuretral de bexiga (com re-RTU para doença T1), pacientes com doença de alto risco foram randomizados para BCG isolada ou BCG associada a atezolizumabe. A BCG foi administrada 1 vez por semana, por 6 semanas (indução), seguida de 3 instilações semanais nos meses 3, 6 e 12 (manutenção de 1 ano). Atezolizumabe foi administrado por via intravenosa na dose fixa de 1200 mg a cada 3 semanas, até 1 ano de tratamento, podendo ser temporariamente suspenso em caso de toxicidade, sem interrupção obrigatória da BCG. O acompanhamento incluía cistoscopia a cada 12 semanas nos dois primeiros anos e a cada 6 meses do terceiro ao quinto ano, citologia urinária, biópsias dirigidas quando indicado e tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve com fase excretora anual nos primeiros 4 anos ou na suspeita de recidiva. As análises de eficácia foram conduzidas na população por intenção de tratamento.
Desfechos
O desfecho primário foi a sobrevida livre de eventos, definida como o tempo da randomização até o primeiro evento de recidiva de doença de baixo ou alto grau na bexiga, persistência de carcinoma in situ 6 meses após início da terapia (para aqueles com carcinoma in situ basal), progressão para doença músculo-invasiva (≥T2) ou metastática, desenvolvimento de carcinoma urotelial de trato urinário alto ou morte por qualquer causa.
Desfechos secundários principais incluíram sobrevida livre de recidiva de alto grau, sobrevida global, taxa de resposta completa e duração da resposta entre pacientes com carcinoma in situ na randomização, além de qualidade de vida e segurança.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes com diagnóstico histológico de câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco após ressecção transuretral, definido pela presença de tumores Ta de alto grau/grau 3, T1 de alto risco e/ou carcinoma in situ, virgens de BCG. Era necessário ECOG de 0 a 2, função hematológica, hepática e renal adequadas, disponibilidade de amostra tecidual para avaliação de PD-L1 e ausência de doença metastática em pelve, abdome ou tórax documentada por tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Foram excluídos pacientes com tratamento prévio com BCG, com terapia prévia com inibidores de checkpoint imune ou outros moduladores como CTLA-4, CD40 ou agonistas de CD137, bem como aqueles com condições clínicas que impedissem o uso seguro de imunoterapia.
Resultados
Foram randomizados 517 pacientes (255 BCG isolada, 262 BCG mais atezolizumabe), com mediana de idade de cerca de 67 anos, predominância de homens, bom performance status e distribuição equilibrada de doença T1, Ta de alto grau e carcinoma in situ entre os braços. Todos eram virgens de BCG e a maioria completou aproximadamente 1 ano de tratamento conforme o planejado, com número mediano de instilações de BCG semelhante nos dois grupos.
Após mediana de seguimento em torno de 3 anos, a adição de atezolizumabe à BCG não reduziu o risco de evento de sobrevida livre de eventos em comparação com BCG isolada (HR próximo de 1, sem diferença estatisticamente significante), e não houve sinal de benefício consistente em análises de subgrupos ou em sobrevida livre de recidiva de alto grau.
A sobrevida global permaneceu imatura, sem diferença clara entre os braços, mas com número numericamente maior de óbitos relacionados ao câncer no grupo de combinação. Em contrapartida, a combinação aumentou a taxa de eventos adversos relacionados ao tratamento, especialmente toxicidades imunomediadas, com mais eventos de grau 3 ou maior (8,8% vs. 22,7%) e mais descontinuações de atezolizumabe, sem novos sinais inesperados de segurança.
Conclusão do Trabalho
O estudo ALBAN mostrou que a adição de atezolizumabe intravenoso à BCG intravesical por 1 ano em pacientes virgens de BCG com câncer de bexiga não músculo-invasivo de alto risco não melhora a sobrevida livre de eventos em relação à BCG isolada, não altera de forma relevante a sobrevida global na análise atual e aumenta a taxa de eventos adversos relacionados ao tratamento, especialmente imunomediados. Esses achados indicam que atezolizumabe não agrega benefício clínico ao BCG nesse cenário.
Comentário Editorial
Os resultados negativos do ALBAN contrastam diretamente com os dados positivos de outros inibidores de PD-(L)1 em combinação com BCG em pacientes virgens de BCG, como sasanlimabe no estudo CREST, que reduziu o risco de evento em cerca de 32% com BCG de indução e manutenção, e durvalumabe no estudo POTOMAC, que também demonstrou redução do risco de recorrência quando associado à BCG em alto risco. Em conjunto, esses ensaios sugerem que o benefício de incorporar imunoterapia ao tratamento padrão com BCG não é um simples efeito de classe, mas pode depender do anticorpo utilizado, da duração e intensidade da manutenção de BCG e do desenho do esquema de combinação. Na prática, o estudo ALBAN não respalda o uso de atezolizumabe com BCG, enquanto os estudos CREST e POTOMAC ganharam maior protagonismo como potenciais novos padrões em doença não músculo-invasiva de alto risco.
Referência
Roupret M, Bertaut A, Pignot G, et al. ALBAN (GETUG-AFU 37): a phase III, randomized, open-label international trial of intravenous atezolizumab and intravesical Bacillus Calmette—Guérin (BCG) versus BCG alone in BCG-naive high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Annals of Oncology. Published online 2025. doi:10.1016/j.annonc.2025.09.017.
