Desfechos clínicos por padrão de metástases em pacientes com carcinoma de células renais tratados com lenvatinibe mais pembrolizumabe versus sunitinibe (análise post hoc do estudo CLEAR)
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Introdução
Em dezembro de 2024 foi publicado online na revista International Journal of Cancer o estudo, em tradução livre, “Desfechos clínicos por padrão de metástases em pacientes com carcinoma de células renais tratados com lenvatinibe mais pembrolizumabe versus sunitinibe (análise post hoc do estudo CLEAR)”, que avaliou o impacto do padrão de metástases nos resultados do tratamento com lenvatinibe mais pembrolizumabe em comparação com sunitinibe em pacientes com carcinoma de células renais avançado, virgens de tratamento sistêmico. A hipótese era de que o benefício da combinação lenvatinibe mais pembrolizumabe se manteria independentemente do sítio metastático, do número de órgãos acometidos ou do volume tumoral inicial. O estudo mostrou que a combinação manteve vantagem em resposta e controle de doença em praticamente todos os subgrupos analisados. Confira abaixo os detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar desfechos de eficácia (sobrevida livre de progressão, resposta tumoral, duração de resposta e sobrevida global) de lenvatinibe mais pembrolizumabe versus sunitinibe, de acordo com características das metástases antes do início do tratamento (sítios de metástases, número de sítios e soma dos diâmetros das lesões-alvo) em pacientes com carcinoma de células renais avançado.
Desenho do estudo
Estudo de fase 3, multicêntrico, aberto, randomizado, em primeira linha, utilizando dados do ensaio CLEAR (307/KEYNOTE-581) em uma análise post hoc exploratória dos braços lenvatinibe mais pembrolizumabe e sunitinibe.
Número de pacientes
Foram incluídos 712 pacientes nesta análise, sendo 355 no braço lenvatinibe mais pembrolizumabe e 357 no braço sunitinibe (o braço lenvatinibe mais everolimo não foi avaliado nessa análise post hoc).
Materiais e Métodos
No estudo CLEAR, os pacientes foram randomizados em 1:1:1 para lenvatinibe mais pembrolizumabe, lenvatinibe mais everolimo ou sunitinibe. A randomização foi estratificada por região geográfica (Europa Ocidental/Norte América vs restante do mundo) e pelos critérios de risco do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (favorável, intermediário, pobre/alto).
Nesta análise, foi comparado apenas lenvatinibe 20 mg por via oral uma vez ao dia (ciclos de 21 dias) mais pembrolizumabe 200 mg intravenoso a cada 3 semanas versus sunitinibe 50 mg por via oral uma vez ao dia (4 semanas de uso, 2 semanas de pausa).
As análises de sobrevida livre de progressão e resposta utilizaram revisão por imagem independente segundo RECIST 1.1; curvas de Kaplan–Meier foram usadas para estimar medianas, e modelos de riscos proporcionais de Cox para avaliar as razões de risco (HR) com IC95%.
Desfechos
O desfecho principal do estudo original foi a sobrevida livre de progressão avaliando lenvatinibe mais pembrolizumabe versus sunitinibe. Nesta análise post hoc, os principais desfechos foram sobrevida livre de progressão, sobrevida global, taxa de resposta objetiva e duração de resposta, estratificados por: presença ou ausência de metástases pulmonares, linfonodais, ósseas, hepáticas ou cerebrais na linha de base; número de órgãos/sítios metastáticos (um vs dois ou mais); e soma dos diâmetros das lesões-alvo (<60 mm vs ≥60 mm).
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes com carcinoma de células renais avançado com componente de células claras, pelo menos uma lesão mensurável, performance status de Karnofsky ≥70 e função orgânica adequada. Foram excluídos pacientes com tratamento sistêmico prévio para doença avançada e aqueles sem condições clínicas para receber terapia combinada com inibidor de tirosina-quinase e imunoterapia, conforme os critérios do protocolo CLEAR.
Resultados
As características basais foram semelhantes entre os braços quanto ao risco pelo escore do IMDC (aproximadamente um terço dos pacientes com risco favorável, cerca de 60% intermediário e menos de 10% com risco pobre), bem como na distribuição global dos locais de metástases. Metástases pulmonares foram as mais frequentes (em torno de dois terços dos pacientes em ambos os grupos), seguidas de linfonodais, ósseas e hepáticas; a maioria apresentava dois ou mais órgãos acometidos, e quase metade tinha soma dos diâmetros das lesões-alvo igual ou superior a 60 mm.
Em praticamente todos os subgrupos avaliados, a sobrevida livre de progressão foi melhor com lenvatinibe mais pembrolizumabe em comparação com sunitinibe, inclusive em pacientes com metástases pulmonares, ósseas, hepáticas e em múltiplos sítios, bem como naqueles com maior carga tumoral medida pela soma dos diâmetros das lesões-alvo.
Dados de Sobrevida Livre de Progressão:
A sobrevida global mostrou tendência favorável ao lenvatinibe mais pembrolizumabe na maioria dos grupos, embora com diferenças menores e intervalos de confiança amplos em subgrupos pequenos, como metástases hepáticas e doença limitada a um único órgão.
Dados de Sobrevida global:
As taxas de resposta objetiva favoreceram a combinação em todos os subgrupos: entre pacientes com metástases pulmonares, 73,0% versus 35,1%; com metástases linfonodais, 67,9% versus 37,2%; ósseas, 60,0% versus 27,0%; hepáticas, 55,6% versus 25,7%; e no subgrupo com metástases cerebrais, 66,7% versus 30,0%, Considerando o “volume” e a extensão da doença, a taxa de resposta objetiva foi de 72,3% versus 46,5% em pacientes com apenas um órgão metastático e 70,1% versus 31,8% naqueles com dois ou mais órgãos acometidos; para soma de diâmetros das lesões-alvo ≥60 mm, 72,2% versus 23,0%, e <60 mm, 77,5% versus 53,1%, sempre em favor da combinação.
Dados de taxa de resposta por local de metástase:
Dados de duração de resposta:
Conclusão do Trabalho
A análise post hoc do estudo CLEAR mostra que lenvatinibe mais pembrolizumabe mantém vantagem em sobrevida livre de progressão, taxa de resposta e duração de resposta em relação ao sunitinibe em pacientes com carcinoma de células renais avançado, independentemente dos locais de metástases, do número de órgãos acometidos ou do volume tumoral mensurado pela soma dos diâmetros das lesões-alvo. A sobrevida global tende a favorecer a combinação na maior parte dos subgrupos, embora algumas análises apresentem diferenças modestas e intervalos de confiança amplos, especialmente em metástases hepáticas e em doença restrita a um único órgão.
Comentário Editorial
Esta análise post hoc do estudo CLEAR sugere que o benefício de lenvatinibe mais pembrolizumabe em primeira linha para carcinoma de células renais avançado se estende a diferentes padrões de doença metastática, incluindo pacientes com múltiplos órgãos acometidos e maior volume tumoral mensurável. O ganho consistente em controle de doença e taxa de resposta reforça a combinação como uma opção relevante entre as terapias baseadas em inibidor de tirosina-quinase associado à imunoterapia, em linha com o observado em outros esquemas combinando imunoterápicos e terapias-alvo em comparação com sunitinibe.
Por outro lado, é importante reconhecer as limitações: trata-se de uma análise exploratória, não planejada como objetivo primário; o braço controle com sunitinibe reflete um padrão de cuidado menos utilizado na prática contemporânea; e o número reduzido de pacientes em alguns subgrupos, como metástases hepáticas ou cerebrais, limita a precisão das estimativas de sobrevida global. Na prática, esses dados apoiam o uso de lenvatinibe mais pembrolizumabe em um espectro amplo de apresentações metastáticas, mas a escolha entre os diferentes esquemas disponíveis deve ser individualizada com base em comorbidades, perfil de toxicidade, medicações em uso, preferências do paciente e questões de custo e acesso.
Referência
Grünwald V, McKay RR, Buchler T, et al. Clinical outcomes by baseline metastases in patients with renal cell carcinoma treated with lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib: Post hoc analysis of the CLEAR trial. International Journal of Cancer. Published online December 30, 2024. doi:10.1002/ijc.35288.
