Nivolumabe mais ipilimumabe induzem hiperprogressão no carcinoma medular renal: resultados de estudo de fase 2 e evidências translacionais
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Introdução
Em Novembro de 2025 foi publicado na revista Nature Communications o estudo que avaliou a combinação de nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com carcinoma medular renal localmente avançado ou metastático. A hipótese era que, por se tratar de um tumor com fenótipo inflamatório ("quente") e expressão elevada de alvos de checkpoint imunológico, a imunoterapia dupla poderia induzir respostas clínicas relevantes. O estudo, no entanto, demonstrou progressão rápida da doença em todos os pacientes tratados, com ocorrência frequente de hiperprogressão tumoral, levantando preocupações importantes sobre o uso dessa estratégia nesse subtipo raro e agressivo de câncer renal. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar a taxa de resposta objetiva da combinação de nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com carcinoma medular renal, além de explorar mecanismos biológicos associados à resistência e à hiperprogressão tumoral.
Desenho do estudo
Estudo de fase 2, prospectivo, aberto, de braço único, conduzido em centro único.
Número de pacientes
Foram incluídos 10 pacientes.
Período de inclusão
Os pacientes foram tratados entre junho de 2018 e dezembro de 2020.
Materiais e Métodos
Os pacientes receberam nivolumabe na dose de 3 mg/kg associado a ipilimumabe 1 mg/kg a cada 3 semanas por até quatro ciclos, seguido de manutenção com nivolumabe 480 mg a cada 4 semanas até progressão ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva conforme critérios RECIST versão 1.1. Análises translacionais incluíram sequenciamento de RNA em célula única, citometria de massa e modelos murinos geneticamente modificados de carcinoma medular renal. A hiperprogressão tumoral foi definida de acordo com critérios previamente estabelecidos para tumores sólidos, como progressão da doença nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento, associada a um aumento absoluto mínimo de 10 mm nas lesões mensuráveis, além de: (i) aumento de ≥ 40% na soma das lesões-alvo em relação ao basal e/ou (ii) aumento de ≥ 20% na soma das lesões-alvo em relação ao basal, acompanhado do surgimento de novas lesões em pelo menos dois órgãos diferentes.
Desfechos
O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva. Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes adultos com carcinoma medular renal confirmado (imunohistoquímica negativa para SMARCB1/INI-1), doença mensurável, escore de desempenho ECOG 0–2 e ausência de tratamento prévio com inibidores de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4. Entre os critérios de exclusão estavam doenças autoimunes ativas, uso de imunossupressores sistêmicos e metástases cerebrais não controladas.
Resultados
A mediana de idade dos pacientes foi de 31,5 anos, com predomínio de indivíduos negros (90%) e do sexo masculino (70%); a maioria apresentava escore de desempenho ECOG 1 no início do tratamento. Todos os dez pacientes incluídos evoluíram com progressão clínica e radiológica precoce após o início da combinação de nivolumabe e ipilimumabe. Apenas um paciente apresentou resposta parcial não confirmada em uma única avaliação radiológica, sem confirmação subsequente. Cinco dos dez pacientes preencheram critérios radiológicos para hiperprogressão tumoral. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 1,38 meses (IC95% 1,28–1,60), e a mediana de sobrevida global foi de 8,23 meses (IC95% 3,45–não estimável). Diante da ausência de respostas objetivas confirmadas e da progressão rápida observada em todos os pacientes, o estudo foi interrompido precocemente por futilidade após a inclusão de 10 pacientes, conforme análise interina pré-especificada.
Do ponto de vista translacional, análises de sequenciamento de RNA em célula única realizadas em amostras tumorais pré e pós-tratamento demonstraram que, após a imunoterapia combinada, as células tumorais passaram a exibir maior similaridade transcricional com células mieloides. Esse fenômeno foi caracterizado pela ativação de vias inflamatórias induzidas por interferon-gama, aumento da expressão de genes associados à linhagem mieloide, como S100A9, e ativação do eixo CEBPB/p300, concomitante ao enriquecimento de vias relacionadas a ciclo celular e proliferação. Modelos murinos imunocompetentes de carcinoma medular renal corroboraram esses achados, demonstrando aceleração do crescimento tumoral com a imunoterapia combinada, efeito que foi revertido com a inibição farmacológica de p300.
Conclusão do Trabalho
Neste estudo de fase 2, a combinação de nivolumabe e ipilimumabe não demonstrou benefício clínico em pacientes com carcinoma medular renal e esteve associada a progressão acelerada da doença, incluindo hiperprogressão tumoral em metade dos casos tratados. A interrupção precoce por futilidade reforça que essa estratégia terapêutica não deve ser utilizada de forma empírica nesse subtipo raro e agressivo de câncer renal, fora de protocolos de pesquisa cuidadosamente delineados.
Comentário Editorial
Os resultados deste estudo têm implicações clínicas e conceituais relevantes. Apesar do fenótipo inflamado/quente do carcinoma medular renal, a imunoterapia combinada não apenas falhou em induzir respostas objetivas, como esteve associada a desfechos claramente desfavoráveis, destacando os riscos de extrapolar dados de carcinoma renal de células claras para subtipos raros com biologia distinta.
Os dados translacionais ajudam a compreender esse comportamento paradoxal. A ativação inflamatória intensa induzida pela imunoterapia, particularmente mediada por interferon-gama, parece desencadear nas células tumorais um programa adaptativo de “mimetismo mieloide”, no qual o tumor passa a expressar genes típicos de células mieloides, regulados pelo eixo CEBPB/p300. Esse rearranjo transcricional está associado à ativação de vias proliferativas e à remodelação pró-tumoral do microambiente, oferecendo uma explicação mecanística consistente para o fenômeno de hiperprogressão observado. A inibição do CEBPB/p300 restaurou em modelo murino a sensibilidade à imunoterapia anti-PD-1 e anti-CTLA4.
Em conjunto, esses achados reforçam a necessidade de maior cautela na adoção de imunoterapia no carcinoma medular renal e apontam para a importância de estratégias futuras baseadas em combinações biologicamente racionais, potencialmente incorporando moduladores epigenéticos, que ainda precisam ser avaliadas em estudos prospectivos específicos.
Referência
Soeung M, Yan X, Zanca C, et al. … Genovese G, Msaouel P. Nivolumab plus ipilimumab induce hyperprogression in renal medullary carcinoma: results of a phase II trial and preclinical evidence. Nature Communications. Published online novembro 25, 2025. doi:10.1038/s41467-025-65462-z.
