Alessandro Prudente
Eficácia e segurança da mirabegrona em pacientes com bexiga hiperativa e comorbidades cardiovasculares: análise post hoc de estudos randomizados
Autores do Artigo:
Amy Lockefeer, Arianne Schild, Swapneel Anaokar, Mikkel Fode
Journal
European Urology Focus
Data da publicação
Abril 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Alessandro Prudente
Introdução
A bexiga hiperativa (BH) é uma síndrome comum, com prevalência variando entre 7,2% e 31,7%, e impacto relevante sobre qualidade de vida, humor e produtividade. Os antimuscarínicos são o tratamento tradicional, mas apresentam efeitos adversos como boca seca e constipação, além de associação cumulativa com maior risco de demência. A mirabegrona, agonista seletivo do receptor beta-3 adrenérgico, é uma alternativa farmacológica consagrada — aprovada em 67 países e já utilizada por mais de 40 milhões de pacientes — porém estudos iniciais sugeriram pequenos aumentos de frequência cardíaca e pressão arterial, levantando questionamentos sobre seu perfil em pacientes com comorbidades cardiovasculares. Nenhum estudo havia avaliado especificamente a eficácia da droga nessa população. Assim, foi realizada uma análise post hoc dos estudos do programa clínico global da mirabegrona para investigar eficácia e segurança em pacientes com e sem comorbidade de risco cardiovascular (CRC).
Objetivo
Avaliar, de forma post hoc, a eficácia e a segurança da mirabegrona em pacientes com BH com e sem comorbidades de risco cardiovascular, utilizando dados integrados de estudos randomizados.
Desenho do estudo
Análise post hoc de banco de dados integrado, reunindo 11 estudos randomizados de fase 2 a 4, com desenho semelhante: período de run-in simples-cego com placebo (2 ou 4 semanas) seguido de 12 semanas de tratamento duplo-cego. Dois estudos do programa (total de 13) foram excluídos por não utilizarem as doses aprovadas de mirabegrona (25 ou 50 mg). Os pacientes foram estratificados de acordo com a presença ou ausência de cada uma das sete categorias de CRC, e as análises compararam os subgrupos com e sem cada comorbidade. Não houve ajuste para multiplicidade, e os valores de p devem ser considerados informativos, e não confirmatórios.
Número de pacientes
5534 pacientes no conjunto de análise de eficácia (full analysis set) e 5699 no conjunto de análise de segurança.
Materiais e Métodos
Foram utilizados os dados do programa clínico global de 12 semanas da mirabegrona. A "comorbidade de risco cardiovascular" (CRC) foi definida por sete categorias, podendo um paciente pertencer a mais de uma: (1) alto risco de evento cardiovascular, conforme definição padronizada; (2) histórico de diabetes mellitus tipo 2; (3) histórico de hipertensão; (4) histórico de fibrilação/flutter atrial; (5) histórico de doença arterial coronariana; (6) histórico de acidente vascular cerebral; e (7) uso atual de anti-hipertensivo.
Os desfechos primários de eficácia foram a mudança do basal até a semana 12 no número de micções/24 h e no número de episódios de incontinência/24 h, ambos derivados dos diários miccionais. Desfechos secundários incluíram episódios de incontinência por urgência/24 h, episódios de urgência/24 h (graus 3-4 da escala de percepção de intensidade de urgência), episódios de noctúria/24 h e volume médio miccional por micção.
A segurança foi avaliada pela prevalência de eventos adversos emergentes ao tratamento (TEAEs), incluindo eventos cardíacos, gravidade e relação com o medicamento. Para a eficácia, foi utilizado modelo misto de medidas repetidas, com mudança basal como resposta, efeitos fixos (evento, visita, estudo, sexo, faixa etária e interação evento-visita), valor basal como covariável e sujeito aninhado no estudo como efeito aleatório. As doses de 25 mg e 50 mg foram combinadas nas análises.
Desfechos
- Desfecho primário: mudança no número de micções/24 h e de episódios de incontinência/24 h do basal até a semana 12.
- Desfechos secundários: episódios de incontinência por urgência, episódios de urgência, noctúria e volume médio miccional.
- Segurança: incidência de TEAEs, TEAEs relacionados ao medicamento, eventos graves, descontinuações e TEAEs cardíacos.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
- Inclusão: pacientes dos 11 estudos randomizados de fase 2–4 do programa global de BH com 12 semanas de tratamento com mirabegrona nas doses aprovadas (25 ou 50 mg).
- Exclusão: dois estudos do programa foram excluídos por utilizarem doses não aprovadas de mirabegrona. Os critérios individuais de elegibilidade seguem os de cada estudo original (pacientes com doença cardiovascular grave tendiam a ser excluídos pelos investigadores).
Resultados
- Eficácia: Houve redução estatisticamente significativa nas micções/24 h (média basal 11,46; semana 12: 9,25; mudança ajustada média de −2,07) e nos episódios de incontinência/24 h (basal 2,73; semana 12: 1,14; −1,59), independentemente da presença de CRC. Todos os desfechos secundários também apresentaram melhora significativa, com exceção do volume médio miccional no subgrupo com histórico de fibrilação/flutter atrial, que mostrou apenas melhora numérica não significativa.
- Diferenças entre subgrupos: Na maioria das comparações não houve diferenças significativas entre subgrupos com e sem CRC. Exceções: a redução da frequência miccional foi menor (embora ainda significativa) nos subgrupos com alto risco de evento cardiovascular (diferença de 0,26; p = 0,006) e em uso de anti-hipertensivos (diferença de 0,16; p = 0,037); a redução da noctúria foi menor nos subgrupos com diabetes tipo 2 (p = 0,022), hipertensão (p = 0,050) e uso de anti-hipertensivos (p = 0,004).
- Segurança: A prevalência geral de TEAEs foi de 45% (5215 eventos), mais elevada nos subgrupos com CRC (49–53%) do que sem CRC (43–45%), achado esperado pela maior idade e comorbidades desses pacientes. Os TEAEs mais comuns foram nasofaringite (5%), hipertensão (4%) e cefaleia (3%). A prevalência de TEAEs cardíacos foi baixa (3% no global; 2,5% relatada no resumo), sem diferenças clinicamente relevantes entre os grupos (2% no subgrupo com diabetes tipo 2 até 6% no subgrupo com histórico de acidente vascular cerebral). Os eventos cardíacos mais frequentes foram taquicardia (1%) e palpitações (1%). Eventos adversos relacionados ao medicamento ocorreram em 17% dos pacientes; eventos graves relacionados, em 0,3%; e descontinuação por evento relacionado, em 2%.
- A maioria das participantes era do sexo feminino (75%), predominantemente branca, com idade média global de 58,6 anos.
Conclusão do Trabalho
A mirabegrona mostrou-se eficaz e bem tolerada no tratamento da BH em pacientes com ou sem comorbidades de risco cardiovascular. A eficácia foi comparável entre os grupos, e a baixa prevalência de eventos adversos cardíacos indica perfil de segurança cardiovascular aceitável dentro do contexto dos estudos incluídos.
Comentário Editorial
Este trabalho preenche uma lacuna importante da literatura: embora a segurança cardiovascular da mirabegrona tenha sido investigada previamente, este é, até onde os autores sabem, a maior análise agrupada de estudos de fase 2–4 avaliando a eficácia da droga especificamente em pacientes com comorbidades cardiovasculares — população frequentemente sub-representada nos ensaios clínicos e, paradoxalmente, muito comum na prática diária, já que estudos de base de dados mostram que usuários de mirabegrona são mais velhos e têm mais comorbidades do que usuários de antimuscarínicos.
Os resultados corroboram evidências prévias de segurança: um estudo observacional de pós-comercialização com 268.144 pacientes não demonstrou aumento de eventos cardiovasculares maiores, infarto, acidente vascular cerebral ou mortalidade cardiovascular em comparação aos antimuscarínicos, e revisões sistemáticas relataram apenas pequenos aumentos reversíveis de pressão arterial (≤1 mmHg) e frequência cardíaca (1 bpm) com mirabegrona 50 mg.
A contribuição central deste artigo é demonstrar que a eficácia sintomática se mantém significativa nessa população. Vale destacar, com neutralidade, que alguns subgrupos (alto risco cardiovascular, uso de anti-hipertensivos, diabetes, hipertensão) apresentaram melhora sintomática numericamente inferior, embora ainda significativa — permanecendo indefinido se isso decorre do fármaco ou das próprias comorbidades.
Como limitações, trata-se de análise post hoc com estudos não desenhados para esse fim, sem cálculo amostral prévio, sem ajuste para multiplicidade e com possível exclusão de pacientes com doença cardiovascular grave — justamente o subgrupo de maior interesse clínico. Também não foram avaliados subgrupos como pacientes com IMC elevado, nos quais a resposta à mirabegrona tende a ser menor. Na prática, os dados reforçam que a mirabegrona é opção razoável e bem tolerada para BH em pacientes com comorbidades cardiovasculares, mantendo-se a contraindicação formal apenas para hipertensão grave não controlada. Perspectivas futuras incluem estudos prospectivos dedicados a essa população e esclarecimento dos mecanismos por trás da resposta reduzida em certos subgrupos.
Referência
Lockefeer A, Schild A, Anaokar S, Fode M. Efficacy and safety of mirabegron in patients with overactive bladder and cardiovascular comorbidities: a post hoc analysis of randomised trials. European Urology Focus 2026;12(3):393–402.
