Vinícius Vitor de Oliveira
Durvalumabe, Tremelimumabe e Enfortumabe Vedotina no Câncer de Bexiga Músculo-Invasivo
Autores do Artigo:
T. Powles, E. Grande, G. Simone, A. Gómez de Liaño, M. Maruzzo, P.I. Velho, E. Kikuchi, T.Q. Vu, L. Popovic, T. Çil, G. Gravis, R. Radkowski, L.R.N. Hernández, H.J. Cutuli, A. Bamias, T. Bauernhofer, M. Pavic, Y.J. Choi, C.-H. Chang, H. Kitamura, J.E. Ros
Journal
New England Journal of Medicine
Data da publicação
Outubro 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Introdução
No dia 24 de outubro de 2026, foi publicado no New England Journal of Medicine o estudo VOLGA, com o título, em tradução livre, “Durvalumabe, Tremelimumabe e Enfortumabe Vedotina no Câncer de Bexiga Músculo-Invasivo”. O estudo avaliou durvalumabe perioperatório, com ou sem tremelimumabe, associado a enfortumabe vedotina neoadjuvante em pacientes inelegíveis à cisplatina ou que recusaram seu uso, em comparação à cistectomia radical sem tratamento neoadjuvante. Confira a seguir os detalhes do estudo.
Objetivo
Avaliar a eficácia e segurança de durvalumabe perioperatório associado a enfortumabe vedotina neoadjuvante, com ou sem tremelimumabe, em pacientes inelegíveis ou que recusam o uso de cisplatina.
Desenho do estudo
Ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, aberto, sem placebo, realizado em 229 centros de 25 países, com randomização na proporção 1:1:1.
Os tratamentos foram distribuídos em três braços:
Durvalumabe e enfortumabe vedotina: três ciclos neoadjuvantes de 21 dias, com durvalumabe 1.500 mg no dia 1 e enfortumabe vedotina 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8, seguidos de cistectomia radical e nove ciclos adjuvantes de durvalumabe 1.500 mg a cada 28 dias.
Durvalumabe, tremelimumabe e enfortumabe vedotina: mesmo esquema de durvalumabe e enfortumabe vedotina, acrescido de tremelimumabe 75 mg no dia 1 do primeiro ciclo e no dia 8 do segundo ciclo neoadjuvante. Após a cistectomia radical, foram programados nove ciclos de durvalumabe, com uma dose de tremelimumabe 75 mg no dia 1 do primeiro ciclo adjuvante.
Controle: cistectomia radical sem tratamento neoadjuvante, seguida de observação. Embora não houvesse tratamento adjuvante determinado pelo protocolo, terapias adjuvantes aprovadas pelas autoridades locais eram permitidas.
A randomização foi estratificada pela expressão do PD-L1, pelo estádio clínico — T2N0M0, T3–4aN0M0 ou T1–4aN1M0 — e pela condição de inelegibilidade ou recusa à cisplatina. A inclusão de pacientes com estádio T2N0 foi limitada a aproximadamente 40% da amostra.
Número de pacientes
Foram randomizados 695 pacientes: 233 para durvalumabe e enfortumabe vedotina, 233 para durvalumabe, tremelimumabe e enfortumabe vedotina e 229 para o controle.
Período de inclusão
Os pacientes foram randomizados entre abril de 2022 e janeiro de 2025. A data de corte dos dados desta análise interina foi 2 de março de 2026.
Materiais e Métodos
As análises de eficácia foram realizadas na população por intenção de tratar. A sobrevida livre de eventos foi avaliada por revisão central independente cega, mediante avaliação radiológica ou revisão anatomopatológica central quando uma lesão suspeita exigia biópsia.
O planejamento previa aproximadamente 943 pacientes na etapa de inclusão para que cerca de 660 fossem randomizados. A análise interina estava programada para aproximadamente 176 eventos na comparação entre durvalumabe e enfortumabe vedotina e controle, e 171 eventos na comparação entre o esquema com tremelimumabe e controle, correspondendo a maturidades estimadas de 40% e 39%.
O artigo principal não apresenta o poder estatístico, a razão de riscos assumida no planejamento nem todas as premissas do cálculo amostral.
As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan–Meier. As comparações utilizaram o teste de log-rank estratificado, com valores de p bicaudais, e as razões de riscos foram estimadas por modelos de Cox estratificados.
O controle de multiplicidade empregou uma estratégia hierárquica com redistribuição predefinida do alfa. Nesta análise, os níveis de alfa para sobrevida livre de eventos foram 0,0218 para durvalumabe e enfortumabe vedotina versus controle e 0,0270 para o esquema com tremelimumabe versus controle. A sobrevida global somente poderia ser testada após significância nas duas comparações primárias. Os níveis de alfa correspondentes foram 0,0104 e 0,0138, com teste inicial da combinação sem tremelimumabe.
Desfechos
Os dois desfechos primários foram as comparações de sobrevida livre de eventos entre cada esquema experimental e o controle. Esse desfecho foi definido como o tempo da randomização até a primeira ocorrência de recorrência após cistectomia radical, progressão documentada nos pacientes não submetidos à cistectomia radical, data prevista da cirurgia, nos pacientes com doença residual que não realizaram cistectomia radical ou morte por qualquer causa.
O principal desfecho secundário foi a sobrevida global, definida como o tempo da randomização até a morte por qualquer causa.
Outros desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes vivos e sem eventos aos 24 meses, resposta patológica completa, redução do estádio patológico, qualidade de vida relacionada à saúde e segurança.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram elegíveis pacientes com 18 anos ou mais, diagnóstico histológico de câncer de bexiga músculo-invasivo em estádio clínico T2–T4aN0–1M0 ou carcinoma urotelial da bexiga T1N1M0, aptos à cistectomia radical e inelegíveis à cisplatina ou que recusaram seu uso.
A inelegibilidade à cisplatina exigia pelo menos um dos critérios de Galsky, relacionados ao estado funcional, função renal, função cardíaca, neuropatia periférica ou perda auditiva. Entretanto, neuropatia sensitiva ou motora em curso de grau 2 ou superior constituía critério de exclusão.
Foram permitidos carcinoma urotelial convencional, diferenciação escamosa ou glandular e outros subtipos histológicos associados ao carcinoma urotelial, sem proporção mínima predefinida do componente urotelial. Foram excluídos carcinomas exclusivamente não uroteliais e tumores com qualquer componente de pequenas células.
Resultados
A mediana de idade foi de 72 anos no braço durvalumabe e enfortumabe vedotina, 71 anos no braço com tremelimumabe e 72 anos no controle. Homens representaram entre 79,0% e 82,0% dos participantes. Pacientes negros corresponderam a 2,1% a 2,6% em cada braço.
Na população total, 47,9% apresentavam estádio clínico T3–4aN0M0 e 15,1%, T1–4aN1M0. A inelegibilidade à cisplatina ocorreu em 76,1%, principalmente por depuração de creatinina inferior a 60 ml/min; os demais 23,9% haviam recusado cisplatina.
A mediana de seguimento para sobrevida livre de eventos entre os pacientes com dados censurados foi de 22,9 meses.
Sobrevida livre de eventos. Ocorreram eventos em 84 pacientes (36,1%) tratados com durvalumabe e enfortumabe vedotina, 92 (39,5%) tratados com o esquema com tremelimumabe e 123 (53,7%) no controle.
A sobrevida livre de eventos estimada em 24 meses foi de 63,5% com durvalumabe e enfortumabe vedotina e 45,1% no controle, com razão de riscos de 0,51, intervalo de confiança de 95% de 0,38 a 0,67 e p < 0,001.
Com durvalumabe, tremelimumabe e enfortumabe vedotina, a sobrevida livre de eventos estimada em 24 meses foi de 60,1%, com razão de riscos versus controle de 0,61, intervalo de confiança de 95% de 0,47 a 0,80 e p < 0,001.
Sobrevida global. Foram registradas 49 mortes (21,0%) no braço sem tremelimumabe, 60 (25,8%) no braço com tremelimumabe e 74 (32,3%) no controle.
A sobrevida global estimada em 24 meses foi de 78,4% com durvalumabe e enfortumabe vedotina e 69,4% no controle, com razão de riscos de morte de 0,58, intervalo de confiança de 95% de 0,40 a 0,83 e p = 0,003.
A comparação do esquema com tremelimumabe versus controle não atingiu significância estatística para sobrevida global: razão de riscos de 0,77, intervalo de confiança de 95% de 0,54 a 1,07 e p = 0,12.
Resposta patológica. Na população por intenção de tratar, a resposta patológica completa por avaliação local ocorreu em 45,1% com durvalumabe e enfortumabe vedotina, 42,9% com o esquema com tremelimumabe e 9,6% no controle. As razões de risco de resposta versus controle foram, respectivamente, 4,65, com intervalo de confiança de 95% de 3,13 a 7,30, e 4,47, com intervalo de confiança de 95% de 3,00 a 7,03.
Tratamento e cirurgia. Entre os pacientes que iniciaram a neoadjuvância, 84,2% completaram o tratamento planejado sem tremelimumabe e 69,4% com tremelimumabe. A cistectomia radical foi realizada em 85,0%, 78,5% e 78,6% dos pacientes randomizados para os braços sem tremelimumabe, com tremelimumabe e controle, respectivamente.
O tratamento adjuvante foi iniciado por 67,4% dos pacientes no braço sem tremelimumabe e 58,8% no braço com tremelimumabe, sendo concluído por 54,9% e 42,1% dos pacientes randomizados. No controle, 33 pacientes (14,4%) receberam terapia adjuvante conforme as recomendações locais, incluindo 27 tratados com nivolumabe.
Segurança. Eventos adversos de grau 3 ou superior, independentemente da atribuição causal, ocorreram em 71,1% com durvalumabe e enfortumabe vedotina, 79,5% com o esquema com tremelimumabe e 50,2% no controle. Eventos de grau 3 ou superior relacionados ao tratamento ocorreram em 30,7% e 44,5% nos dois braços experimentais, respectivamente.
Os eventos mais comuns foram prurido, infecção do trato urinário, anemia e diarreia.
Eventos adversos levaram à descontinuação de algum medicamento em 21,1% no braço sem tremelimumabe e 31,4% no braço com tremelimumabe. Eventos adversos que causaram morte por qualquer causa ocorreram em 7,5% no braço intervenção sem tremelimumabe, 9,2% no braço com tremelimumabe e 6,1% no braço controle. Houve uma morte relacionada ao tratamento (0,4%) no primeiro e cinco (2,2%) no segundo.
Eventos imunomediados ocorreram em 32,9% e 47,6%, respectivamente. Reações cutâneas relacionadas ao tratamento ocorreram em 48,7% e 52,4%, e neuropatia periférica em 17,5% e 16,6%.
Entre os pacientes operados, eventos adversos relacionados à cirurgia em até 90 dias foram registrados em 60,1%, 62,3% e 67,6%, respectivamente.
Conclusão do Trabalho
Os autores concluem que durvalumabe perioperatório associado a três ciclos de enfortumabe vedotina neoadjuvante aumentou a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global em comparação à cistectomia radical sem tratamento neoadjuvante em pacientes inelegíveis à cisplatina ou que recusaram seu uso. O esquema com tremelimumabe aumentou a sobrevida livre de eventos versus controle, sem diferença estatisticamente significativa em sobrevida global nesta análise.
Os autores destacam a ocorrência de eventos adversos de grau 3 ou superior e a necessidade de seguimento adicional para caracterizar a contribuição do tremelimumabe.
As limitações descritas incluem o desenho aberto, com possibilidade de influência nas decisões terapêuticas e nas perdas de seguimento; a não realização da cistectomia planejada em 21,4% do controle; atrasos cirúrgicos; sub-representação de pacientes negros; e dados ausentes de qualidade de vida.
A avaliação central da resposta patológica completa foi retirada e posteriormente reinserida no protocolo quando a maioria dos pacientes já havia sido operada, impedindo a avaliação prospectiva das peças cirúrgicas. Os autores também apontam que a evolução dos tratamentos durante o estudo e as diferenças regionais de acesso ao nivolumabe adjuvante limitam a aplicabilidade do controle.
Comentário Editorial
O estudo VOLGA demonstrou aumento da sobrevida livre de eventos e da sobrevida global com uma estratégia que concentra o enfortumabe vedotina na fase neoadjuvante e mantém durvalumabe antes e depois da cistectomia radical. Aos 24 meses, as diferenças absolutas estimadas entre esse esquema e o controle foram de 18,4 pontos percentuais para sobrevida livre de eventos e 9,0 pontos percentuais para sobrevida global.
A interpretação dos resultados com tremelimumabe exige considerar as comparações planejadas. O esquema com três medicamentos aumentou a sobrevida livre de eventos em relação ao controle, mas não demonstrou diferença estatisticamente significativa em sobrevida global nesta análise. No estudo DANUBE, realizado na primeira linha do carcinoma urotelial localmente avançado irressecável ou metastático, durvalumabe associado a tremelimumabe também não demonstrou aumento estatisticamente significativo da sobrevida global em comparação à quimioterapia.
No VOLGA, as frequências de descontinuação por eventos adversos e de mortes relacionadas ao tratamento foram numericamente maiores com a terapia tripla do que com durvalumabe e enfortumabe vedotina. Eventos adversos levaram à descontinuação de algum medicamento em 31,4% e 21,1% dos pacientes, respectivamente. Eventos adversos de qualquer causa com desfecho fatal ocorreram em 9,2% no braço com tremelimumabe, 7,5% no braço sem tremelimumabe e 6,1% no controle. Como os dois esquemas experimentais não foram formalmente comparados, essas diferenças são descritivas e não estabelecem superioridade entre eles.
A definição de sobrevida livre de eventos também merece consideração. A não realização da cistectomia na presença de doença residual foi contabilizada como evento na data prevista da cirurgia. Assim, o desfecho incorpora aspectos da execução da estratégia terapêutica, além de progressão, recorrência e morte. Em um estudo aberto, diferenças nas decisões dos pacientes e na realização da cirurgia podem influenciar esse resultado.
Outro aspecto é a inclusão de 23,9% de pacientes que recusaram cisplatina. Os motivos da recusa não são detalhados no artigo principal. Esse grupo pode apresentar perfil clínico distinto daquele dos pacientes que preenchiam critérios de inelegibilidade.
No braço controle, 33 dos 229 pacientes (14,4%) receberam alguma terapia adjuvante, incluindo 27 (11,8%) tratados com nivolumabe. Os autores reconhecem que a evolução das opções terapêuticas e as diferenças regionais de acesso ao nivolumabe limitam a aplicabilidade do comparador.
A definição de inelegibilidade à cisplatina também deve ser contextualizada. Aproximadamente 59% da população do VOLGA apresentava clearance de creatinina entre 30 e menos de 60 ml/min. No NIAGARA, que avaliou durvalumabe perioperatório com quimioterapia neoadjuvante em pacientes elegíveis à cisplatina, com clearance de creatinina entre 40 e 60 ml/min puderam receber o quimioterápico em doses fracionadas. Existe, portanto, sobreposição entre as faixas de função renal das populações estudadas. Isso indica que o clearance inferior a 60 ml/min, isoladamente, não correspondeu a uma exclusão uniforme do uso de cisplatina nos dois protocolos.
Os resultados do VOLGA sustentam durvalumabe perioperatório associado a três ciclos de enfortumabe vedotina neoadjuvante como opção terapêutica para pacientes com carcinoma urotelial músculo-invasivo aptos à cistectomia radical, inelegíveis à cisplatina ou que recusaram seu uso. O estudo não estabelece comparação com outras estratégias perioperatórias (como EV + pembrolizumabe) nem permite definir o esquema preferencial para pacientes potencialmente elegíveis à cisplatina fracionada (como no estudo NIAGARA com durvalumabe perioperatório e quimioterapia neoadjuvante com cisplatina e gencitabina). Os dados atuais não permitem a incorporação da terapia tripla com tremelimumabe neste cenário.
Referência
Powles T, Grande E, Simone G, et al. Durvalumab, tremelimumab, and enfortumab vedotin in muscle-invasive bladder cancer. **N Engl J Med.** Publicado online em 24 de outubro de 2026. doi: [10.1056/NEJMoa2608323](https://doi.org/10.1056/NEJMoa2608323).
