Vinícius Vitor de Oliveira
FORMULA-509: ensaio randomizado multicêntrico de radioterapia de resgate pós-prostatectomia e 6 meses de um agonista de LHRH com bicalutamida ou acetato de abiraterona mais prednisona e apalutamida
Autores do Artigo:
Paul L. Nguyen et al.
Journal
European Urology
Data da publicação
Fevereiro 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Introdução
Em fevereiro de 2026 foi publicado na European Urology o estudo FORMULA-509, com o título, em tradução livre, “FORMULA-509: Um ensaio randomizado multicêntrico de radioterapia de resgate pós-prostatectomia e 6 meses de um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina com bicalutamida ou acetato de abiraterona mais prednisona e apalutamida”. O estudo mostrou que a intensificação do tratamento não atingiu o nível de significância estatística predefinido para a sobrevida livre de progressão por PSA na população global, embora tenha demonstrado aumento da sobrevida livre de progressão por PSA e da sobrevida livre de metástase no subgrupo predefinido de pacientes com PSA inicial maior que 0,5 ng/ml. Confira a seguir mais detalhes do estudo:
Objetivo
- Avaliar se a adição de acetato de abiraterona + prednisona combinado com apalutamida por 6 meses a um esquema de radioterapia de resgate e um agonista do LHRH aumenta a sobrevida livre de progressão por PSA em pacientes com recorrência bioquímica e fatores de alto risco após prostatectomia radical, quando comparada à bicalutamida;
- Mensurar o impacto dessa estratégia na sobrevida livre de metástase avaliada por exames de imagem convencionais;
- Analisar os efeitos do tratamento nos subgrupos predefinidos de estratificação baseados no nível de PSA inicial (menor ou igual a 0,5 ng/ml versus maior que 0,5 ng/ml) e no status linfonodal patológico (linfonodo negativo versus linfonodo positivo).
Desenho do estudo
Ensaio clínico de fase 2, multicêntrico, aberto, randomizado na proporção de 1:1. A estratificação foi por PSA (> 0,5 ou ≤ 0,5 ng/mL e status nodal (pN1 ou pN0).
- Braço controle: radioterapia de resgate associada a 6 meses de terapia de privação androgênica (TDA) com um agonista do LHRH e bicalutamida na dose de 50 mg por via oral, uma vez ao dia.
- Braço intervenção: radioterapia de resgate associada a 6 meses de TDA com um agonista do LHRH combinado com acetato de abiraterona (1000 mg por via oral, uma vez ao dia), prednisona (5 mg por via oral, uma vez ao dia) e apalutamida (240 mg por via oral, uma vez ao dia).
Número de pacientes
Foram randomizados 345 pacientes no total, sendo 172 alocados no braço controle e 173 no braço de intervenção.
Período de inclusão
Entre 24 de novembro de 2017 e 25 de março de 2020.
Materiais e Métodos
A radioterapia de resgate direcionada ao leito prostático foi realizada com frações de 1,8 Gy a 2,0 Gy até atingir uma dose total de 66,6 Gy a 72 Gy. A irradiação dos linfonodos pélvicos (dose total de 45 Gy a 50,4 Gy) foi mandatória para pacientes com acometimento linfonodal patológico positivo e opcional para aqueles com linfonodos negativos. O início da radioterapia deveria ocorrer entre 4 e 10 semanas após o início do tratamento sistêmico.
O desenho inicial previa 190 pacientes para obter 80% de poder na detecção de uma razão de risco de 0,50 com um nível de significância alfa unilateral de 0,1. A amostragem foi posteriormente expandida para 345 pacientes para conferir um poder de 80% na detecção de uma razão de risco de 0,50 com alfa unilateral de 0,05 para o desfecho primário, além de assegurar 80% de poder para detectar uma razão de risco de 0,30 para o desfecho secundário com alfa unilateral de 0,05.
As comparações de sobrevida livre de progressão por PSA e sobrevida livre de metástase foram executadas pelo teste de log-rank estratificado unilateral. As análises de subgrupos predefinidos utilizaram testes estatísticos bidirecionais com valores de p com duas caudas. Modelos de regressão de Cox foram empregados para avaliar associações e interações. A análise seguiu o princípio de intenção de tratar.
Desfechos
- Desfecho primário: sobrevida livre de progressão por PSA, definida como o intervalo de tempo entre a randomização e a documentação de um nível de PSA maior ou igual a 0,2 ng/ml após o término do tratamento proposto no protocolo.
- Desfechos secundários: Sobrevida livre de metástase definida como o tempo até a detecção de metástase à distância por meio exclusivamente de exames de imagem convencionais ou óbito por qualquer causa.
Foi realizada análise de subgrupos do efeito terapêutico determinados pelos fatores de estratificação: nível de PSA na entrada (menor ou igual a 0,5 ng/ml versus maior que 0,5 ng/ml) e estadiamento linfonodal patológico (linfonodo negativo versus linfonodo positivo).
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Critérios de inclusão: Diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma de próstata, submetido previamente a prostatectomia radical com nível de PSA maior ou igual a 0,1 ng/ml após a cirurgia e presença de ao menos um critério de alto risco:
- estágio patológico T3,
- Gleason entre 8 e 10,
- PSA pós-operatório maior que 0,5 ng/ml,
- Acometimento linfonodal patológico positivo (pN1),
- PSA doubling time inferior a 10 meses,
- Margens cirúrgicas negativas,
- PSA persistentemente detectável após a prostatectomia,
- Recorrência local identificável por métodos de imagem
- Escore Decipher de alto risco (superior a 0,6).
Evidência de doença metastática à distância confirmada por exames de imagem convencionais foi critério de exclusão.
Resultados
A população apresentou idade mediana de 65 anos; o escore de Gleason foi igual a 9 em 35% dos indivíduos; o PSA inicial mediano foi de 0,3 ng/ml em ambos os grupos, sendo que 31% apresentaram valor maior que 0,5 ng/ml e 29% apresentavam status linfonodal patológico positivo. A dose mediana de radioterapia foi de 68,4 Gy e 73,8% dos pacientes receberam irradiação pélvica. O tempo mediano de acompanhamento foi de 34 meses.
A sobrevida livre de progressão por PSA em 3 anos foi de 74,9% no braço combinação de acetato de abiraterona, prednisona e apalutamida e 68,5% com bicalutamida não demonstrou diferença estatisticamente significativa (razão de risco de 0,71; intervalo de confiança de 90% de 0,49 a 1,03; p = 0,063). Para a sobrevida livre de metástase na população global, a razão de risco foi de 0,57 (intervalo de confiança de 90% de 0,33 a 1,01; teste de log-rank estratificado unilateral p = 0,050), com taxas em 3 anos de 87,2% no grupo bicalutamida e 90,6% no grupo de intervenção.
Na análise pré planejada estratificada, no subgrupo de pacientes com PSA inicial maior que 0,5 ng/ml, a intensificação com acetato de abiraterona, prednisona e apalutamida associou-se a um prolongamento da sobrevida livre de progressão por PSA (razão de risco de 0,50; intervalo de confiança de 95% de 0,27 a 0,95; p = 0,030; taxa em 3 anos de 46,8% versus 67,2% - gráfico abaixo) e da sobrevida livre de metástase (razão de risco de 0,32; intervalo de confiança de 95% de 0,13 a 0,84; p = 0,014; taxa em 3 anos de 66,1% versus 84,3%).
O ganho absoluto em sobrevida livre de metástase em 3 anos foi de 18,2%, equivalendo a um número necessário para tratar de 5,5 para evitar um evento de metástase. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos subgrupos com PSA menor ou igual a 0,5 ng/ml, status patológico de linfonodo negativo ou status patológico de linfonodo positivo.
O perfil de toxicidade mostrou-se condizente com os dados conhecidos das medicações. As taxas de toxicidade de grau 2 de interesse para bicalutamida versus a combinação intensificada foram, respectivamente: exantema maculopapular (0,6% versus 11,5%), hipertensão arterial (13% versus 22%), diarreia (4,8% versus 8,5%), distúrbios cardíacos (5,5% versus 3,0%) e fadiga (6,1% versus 7,9%). No braço de intervenção, três pacientes interromperam o tratamento por eventos adversos.
Conclusão do Trabalho
Os autores concluem que a adição de acetato de abiraterona, prednisona e apalutamida por 6 meses à radioterapia de resgate e à TDA de curta duração não demonstrou benefício estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão por PSA para a população global com recorrência bioquímica de alto risco após prostatectomia radical. No entanto, a estratégia de intensificação do tratamento hormonal por curto período resultou em prolongamento da sobrevida livre de progressão por PSA e da sobrevida livre de metástase no subgrupo predefinido de pacientes com nível de PSA superior a 0,5 ng/ml antes do início da radioterapia, sugerindo utilidade clínica para esta população selecionada. As limitações descritas do estudo incluem o desenho aberto e o tempo mediano de acompanhamento de apenas 34 meses, o qual pode limitar a consolidação de eventos tardios como metástases à distância e sobrevida global.
Comentário Editorial
As diretrizes atuais recomendam a adição de TDA à radioterapia em pacientes com fatores de alto risco. Os principais estudos neste cenário incluem RTOG 9601, GETUG AFU 16, SPPORT e RADICALS-HD.
O estudo RTOG 9601 demonstrou ganho em sobrevida global aos 12 anos de 76,3% versus 71,3% com o uso de bicalutamida 150 mg por 24 meses (HR 0,77; p=0,04), evidenciando um benefício concentrado em pacientes com PSA pré-radioterapia superior a 0,7 ng/mL. No entanto, o estudo apresenta limitações como o emprego de bicalutamida em monoterapia, a ausência de irradiação pélvica eletiva, o estadiamento por imagem convencional e uma taxa de ginecomastia de 69,7%, destacando-se como o único ensaio clínico entre os reportados aqui a demonstrar ganho em sobrevida global.
O ensaio GETUG-AFU 16 avaliou o uso de TDA com goserelina por 6 meses, observando melhora na sobrevida livre de progressão (bioquímica, radiológica ou óbito) aos 10 anos de 64% versus 49% (HR 0,54; p<0,0001) e na sobrevida livre de metástases (HR 0,73; p=0,034), embora sem impacto estatisticamente significativo em sobrevida global. O estudo NRG/RTOG 0534 SPPORT demonstrou o papel da extensão do estendido de radioterapia, onde a associação de irradiação linfonodal pélvica à radioterapia do leito e à TDA de curta duração elevou a sobrevida livre de progressão aos 5 anos para 87% (HR 0,45; IC 95%: 0,34-0,61), com aumento de toxicidade, sem ganho em sobrevida global. Já no estudo RADICALS-HD, a TDA por 24 meses teve ganho em sobrevida livre de metástases contra TDA 6 meses 78,1% vs 71,9% (HR 0,773; IC 95% 0,612-0,975; p=0,029).
Nesse cenário, o estudo FORMULA-509 testou a terapia anti androgênica intensificada com abiraterona + prednisona e apalutamida (AAP) por 6 meses em comparação à bicalutamida 50 mg, no contexto de radioterapia de resgate e TDA 6 meses. Na população geral, após seguimento mediano de 34 meses, o estudo não atingiu significância estatística em seu desfecho primário de sobrevida livre de progressão do PSA. Contudo, na análise pré-planejada do pequeno subgrupo com PSA superior a 0,5 ng/mL, a intensificação com AAP determinou ganho estatisticamente significante tanto em sobrevida livre de progressão por PSA (67,2% vs. 46,8%; HR 0,50; p = 0,030) quanto em sobrevida livre de metástases aos 3 anos, que atingiu 84,3% versus 66,1% (HR 0,32; IC 95%: 0,13-0,84; p = 0,014).
O estudo apresenta limitações. O tempo de seguimento foi curto. Além disso, o desfecho de sobrevida livre de progressão por PSA não tem correlação com sobrevida global. O estadiamento baseado em imagem convencional também é uma limitação, tendo em vista na prática o uso já disseminado de PET PSMA para pacientes com recorrência bioquímica. A disponibilizaão dos dados referentes ao uso de terapias posteriores seria de suma importância para confirmar o benefício em tratar precocemente a população de pacientes com PSA >0,5 ng/mL.
Referência
Nguyen PL, Kollmeier MA, Rathkopf DE, Hoffman KE, Zurita AJ, Spratt DE, Dess RT, Liauw SL, Szmulewitz RZ, Einstein DJ, Bubley GJ, Yu JB, An Y, Wong AC, Feng FY, McKay RR, Rose BS, Shin KY, Kibel AS, Taplin ME. FORMULA-509: A Multicenter Randomized Trial of Postprostatectomy Salvage Radiotherapy and 6 months of a GNRH Agonist with Either Bicalutamide or Abiraterone Acetate plus Prednisone and Apalutamide. Eur Urol. 2026
