Paulo Siqueira Amaral
Enfortumabe vedotina e pembrolizumabe perioperatório no câncer de bexiga em pacientes inelegíveis à cisplatina
Autores do Artigo:
Christof Vulsteke, M.D., Ph.D. et al.
Journal
The New England Journal of Medicine
Data da publicação
Fevereiro 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Paulo Siqueira Amaral
Introdução
O tratamento do câncer de bexiga músculo-invasivo é influenciado por diversos fatores. Entre eles, um dos mais relevantes é a capacidade do paciente de receber cisplatina, um dos pilares dos esquemas de neoadjuvância disponíveis (gemcitabina + cisplatina ± durvalumabe, MVAC em dose densa). Os critérios de Galsky: clearance de creatinina <60 mL/min, escore de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2, insuficiência cardíaca classe III da New York Heart Association (variação de I [assintomático] a IV [sintomático em repouso]), neuropatia periférica grau ≥2 ou perda auditiva documentada por audiometria grau ≥2, acabam impedindo que uma parcela substancial de pacientes, frequentemente com prognóstico desfavorável, receba o tratamento neoadjuvante.
A combinação do anti–PD-1 pembrolizumabe com o conjugado anticorpo–droga enfortumabe vedotina (EV) levou a taxas de resposta objetiva expressivas tanto na doença localmente avançada quanto na doença metastática, tendo inclusive se estabelecido como tratamento padrão de primeira linha neste último cenário.
Dessa maneira, os autores hipotetizaram a indicação desta combinação neste grupo de pacientes, até então com opção terapêutica limitada.
Objetivo
O estudo avaliou a eficácia da adição de pembrolizumabe + enfortumabe vedotina em esquema perioperatório à cistectomia radical em pacientes inelegíveis à cisplatina.
Desenho do estudo
Desenho: Estudo fase III, aberto, multicêntrico e randomizado (242 centros, 27 países), comparando tratamento perioperatório com enfortumabe vedotina + pembrolizumabe perioperatório versus cistectomia radical isolada em pacientes inelegíveis à cisplatina.
Tratamento: Enfortumabe vedotin em combinação com pembrolizumabe (3 ciclos de enfortumabe vedotina intravenosa em neoadjuvância, na dose de 1,25 mg/kg nos dias 1 e 8, associado a pembrolizumabe 200 mg no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas, seguidos de cirurgia e, posteriormente, 6 ciclos de enfortumabe vedotina em adjuvância mais 14 ciclos de pembrolizumabe em adjuvância). O tratamento do estudo foi mantido até a ocorrência de progressão ou recidiva da doença, surgimento de um novo câncer, toxicidade inaceitável, ou até que o participante recusasse a cirurgia, retirasse o consentimento ou completasse o número máximo de ciclos de cada medicamento.
Cirurgia: A cirurgia consistiu em cistectomia radical com linfadenectomia pélvica padrão.
Número de pacientes
344 pacientes
Período de inclusão
Dezembro de 2020 até Junho de 2024.
Materiais e Métodos
Randomização: A randomização foi realizada de forma centralizada com estratificação de acordo com o estadiamento clínico T e N determinados centralmente (T2N0 vs. T3N0 ou T4aN0 vs. T1–T4a com N1), região geográfica (Estados Unidos vs. Europa vs. resto do mundo) e elegibilidade à cisplatina (inelegíveis à cisplatina vs. recusaram cisplatina).
Análise estatística: Com a inclusão do braço EV + pembrolizumabe, o teste formal dessa combinação em comparação com o braço observação foi incorporado ao plano de multiplicidade. O plano de análise estatística foi ajustado para alocar o alfa para o teste de sobrevida livre de eventos (SLE) no braço EV + pembrolizumabe versus controle, seguido dos testes de sobrevida global (SG) e resposta patológica completa (pCR). A SLE foi testada com alfa unilateral de 0,025. Estimou-se que 173 eventos forneceriam 93% de poder para detectar um hazard ratio de 0,59. Após a rejeição da hipótese nula para SLE, o alfa remanescente foi redistribuído para SG (0,02475) e pCR (0,00025).
Desfechos
Primário: sobrevida livre de eventos (SLE) por revisão central independente.
Secundários: sobrevida global (SG) e resposta patológica completa (pCR).
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Os participantes elegíveis eram adultos (≥18 anos) com câncer de bexiga músculo-invasivo clinicamente não metastático (estádio T2 a T4a com N0M0, ou T1 a T4a com N1M0), com predomínio (≥50%) de histologia urotelial, conforme confirmado por revisão patológica central.
Os participantes apresentavam ECOG de 0 a 2, eram elegíveis para cirurgia e eram inelegíveis ou recusaram quimioterapia neoadjuvante à base de cisplatina. A inelegibilidade à cisplatina foi definida conforme o protocolo (de acordo com os critérios de Galsky, com omissão da neuropatia periférica).
Resultados
Com um seguimento mediano de 25,6 meses, o estudo incluiu uma população representativa de pacientes inelegíveis à platina: cerca de 80% tinham ≥65 anos, 75% apresentavam tumores localmente avançados (T3N0 ou T4N0) e a grande maioria (80%) era inelegível à cisplatina, enquanto os demais recusaram a droga. Destaca-se ainda a inclusão de aproximadamente 15% de pacientes com ECOG 2, cerca de 60% com clearance de creatinina entre 30–60 mL/min e ~5% com doença N1.
O estudo foi positivo para o desfecho primário, sobrevida livre de eventos (EFS), com hazard ratio (HR) de 0,40 (p < 0,001), e também para sobrevida global (desfecho secundário), com HR de 0,50 (p < 0,001). Além disso, observou-se uma taxa de resposta patológica completa de 57,1% no braço enfortumabe vedotina + pembrolizumabe versus 8,6% no grupo controle.
Em termos de segurança, eventos adversos grau ≥3 ocorreram em cerca de 70% dos pacientes, e descontinuação de pelo menos uma das drogas ocorreu em aproximadamente 48% durante o tratamento. Cabe ressaltar que 21 pacientes no braço intervenção não foram submetidos a cirurgia comparado a 18 no braço controle. A grande maioria devido a retirada de consentimento, com 7 pacientes não realizando o procedimento devido a evento adverso ao tratamento.
Entre as toxicidades associadas ao enfortumabe vedotina, destacaram-se reações cutâneas (57,5%), neuropatia periférica (36,5%) e hiperglicemia (12,6%), predominantemente de grau ≤2.
Conclusão do Trabalho
Os resultados do estudo KEYNOTE-905/EV-303 demonstram melhora significativa nos desfechos de sobrevida, incluindo a sobrevida livre de eventos (SLE) e a sobrevida global (SG), em pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo — um subgrupo com prognóstico historicamente desfavorável e, até então, carente de opções eficazes no contexto perioperatório. Esses achados têm potencial para mudar a prática clínica. No entanto, é importante ressaltar que o estudo não foi desenhado para estimar a contribuição de cada componente do tratamento (neoadjuvante e adjuvante) para o benefício observado.
Comentário Editorial
Na visão do editor, o estudo aponta para uma mudança no padrão de tratamento de pacientes com câncer de bexiga músculo-invasivo inelegíveis à cisplatina, o que é reforçado pelo ganho significativo em sobrevida global. Ainda assim, vale notar que a maioria dos pacientes tinha doença localmente avançada (cT3/T4), levantando a possibilidade de doença micrometastática ao diagnóstico. Nesse cenário, a cistectomia upfront pode ser questionável uma vez que atrasaria o tratamento sistêmico, além de ser um procedimento mórbido, sobretudo em uma população mais idosa e com comorbidades.
Também chama atenção a taxa de pCR em pacientes com doença volumosa após apenas três ciclos da combinação antes da cirurgia, o que reforça a alta atividade do regime e justifica sua exploração em estudos com estratégias de preservação vesical.
Quanto à toxicidade, um seguimento mais longo pode esclarecer melhor o impacto de eventos adversos, em especial a neuropatia associada ao EV, que pode ser duradoura e impactar a qualidade de vida e funcionalidade em uma população com idade avançada. Isso reabre a discussão sobre a real necessidade do componente adjuvante do EV e da sua duração.
Por fim, é justo reconhecer o mérito dos investigadores ao incluírem o braço de pembrolizumabe + EV ao decorrer do estudo original e ao descontinuarem o braço com imunoterapia isolada, o que provavelmente acelerou o recrutamento e a geração de resultados, antecipando o acesso dessa estratégia para esse subgrupo de pacientes.
Referência
Vulsteke C, Adra N, Danchaivijitr P, et al. Perioperative enfortumab vedotin and pembrolizumab in bladder cancer. N Engl J Med. 2026. doi:10.1056/NEJMoa2511674
