Vinícius Vitor de Oliveira
[177Lu]-PSMA-617 no câncer de próstata hormônio-sensível oligometastático (BULLSEYE): estudo de fase 2, randomizado, aberto
Autores do Artigo:
Bastiaan M Privé et al.
Journal
Lancet Oncology
Data da publicação
Abril 2026
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Introdução
Em abril de 2026 foi publicado na The Lancet Oncology o estudo BULLSEYE, com o título, em tradução livre, “177-Lu-PSMA-617 no câncer de próstata hormônio-sensível oligometastático: estudo aberto, randomizado, de fase 2”. O estudo avaliou o uso de 177-Lu-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata hormônio-sensível, oligometastático e com expressão de PSMA, após tratamento local prévio. A hipótese era que a terapia com radioligante poderia retardar a progressão da doença e postergar o início da terapia de privação androgênica. O estudo mostrou redução importante da progressão nos primeiros 30 semanas e prolongamento da sobrevida livre de progressão, embora com limitações relevantes relacionadas ao tamanho amostral, uso de desfechos substitutos e desenho com crossover. Confira a seguir mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar se o tratamento com 177-Lu-PSMA-617 poderia reduzir a proporção de pacientes com progressão de doença e aumentar o tempo até progressão em homens com câncer de próstata hormônio-sensível oligometastático, com doença PSMA-positiva e progressão bioquímica rápida após tratamento local definitivo.
Desenho do estudo
O BULLSEYE foi um estudo aberto, randomizado, de fase 2, conduzido em três centros acadêmicos na Holanda e um hospital comunitário no Chipre. Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber 177-Lu-PSMA-617 ou tratamento padrão, definido como monitoramento ativo com terapia de privação androgênica postergada. O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov sob o número NCT04443062.
- Braço de Intervenção: Administração de 7,4 GBq de 177Lu-PSMA a cada 6 semanas (mínimo de duas, máximo de quatro doses). A decisão pelas doses adicionais dependia da persistência de captação no PSMA-PET-CT após o segundo ciclo e ausência de toxicidade G3 ou maior.
- Braço Controle: Monitoramento ativo com terapia de privação androgênica postergada.
O desenho permitiu o crossover, em que pacientes do grupo controle poderiam receber o radioligante após a progressão documentada. Em 9 de março de 2021, houve uma emenda no protocolo que alterou o radioligante de 177Lu-PSMA-617 para 177Lu-PSMA-I&T devido a questões de fornecimento pela detentora da tecnologia.
Número de pacientes
Foram triados 78 pacientes. Destes, 59 foram randomizados, mas um paciente inicialmente alocado para o braço experimental não recebeu 177-Lu-PSMA-617 conforme o protocolo final e foi substituído. A população analisada incluiu 58 pacientes, sendo 29 no grupo 177-Lu-PSMA-617 e 29 no grupo controle.
Período de inclusão
Os pacientes foram incluídos entre 20 de abril de 2020 e 29 de julho de 2024. O corte de dados ocorreu em 31 de março de 2025, com seguimento mediano de 27 meses, com intervalo interquartil de 18 a 32 meses.
Materiais e Métodos
Eram elegíveis homens com 18 anos ou mais, câncer de próstata recorrente após prostatectomia radical ou radioterapia, performance status ECOG 0–1, tempo de duplicação do PSA inferior a 6 meses e PSA acima de 1,0 µg/L. Todos tinham doença hormônio-sensível e expressão de PSMA, definida por pelo menos uma lesão com SUV máximo de 15 ou mais, além de no máximo cinco metástases. Pacientes com metástases viscerais, lesões maiores que 1 cm sem captação de PSMA, função hematológica, hepática ou renal inadequada, doença de Sjögren ou segunda neoplasia ativa foram excluídos.
No grupo experimental, os pacientes receberam dois ciclos de 7,4 GBq de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 a cada 6 semanas. Se, 6 semanas após o segundo ciclo, ainda houvesse doença PSMA-positiva residual e não houvesse evento adverso relacionado ao tratamento de grau 3 ou maior, eram permitidos dois ciclos adicionais de 7,4 GBq, também a cada 6 semanas. O grupo controle foi acompanhado com monitoramento ativo e poderia receber ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 após progressão.
O acompanhamento ocorreu a cada 3–6 semanas por 30 semanas, incluindo avaliação de progressão, eventos adversos (CTCAE v5.0), PSA, exames laboratoriais e qualidade de vida (EORTC QLQ-C30). O grupo controle seguiu monitoramento idêntico, com possibilidade de crossover para Lutécio 177-PSMA após progressão.
Sobre a análise estatística, o desfecho primário foi a progressão da doença em 30 semanas, avaliada por PET PSMA e RM de corpo inteiro. O cálculo amostral assumiu progressão de 70% vs 30% (controle vs intervenção), com poder de 80% e α bilateral de 5%, resultando em ~29 pacientes por grupo. Análises de tempo até o evento foram realizadas por Kaplan-Meier, log-rank e modelo de Cox (HR). Dados foram analisados na população por protocolo, com estatística descritiva e comparação de escores de qualidade de vida (diferença ≥10 pontos considerada significativa).
Desfechos
Os desfechos coprimários foram a proporção de pacientes com progressão de doença e o tempo até progressão. A progressão foi definida por progressão clínica, progressão radiográfica pelos critérios RECIST 1.1 ou aumento de 100% do PSA em relação ao basal. Os desfechos secundários incluíram tempo até próxima terapia sistêmica, progressão de PSA pelos critérios de Phoenix, tempo até câncer de próstata resistente à castração, variação do PSA, proporção de pacientes com queda de pelo menos 50% do PSA, segurança e qualidade de vida relacionada à saúde.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Os principais critérios de inclusão foram recorrência bioquímica após tratamento local definitivo, doença hormônio-sensível, tempo de duplicação do PSA menor que 6 meses, PSA acima de 1,0 µg/L, até cinco metástases e doença com alta expressão de PSMA. Os pacientes não podiam ser candidatos a radioterapia ou cirurgia direcionada às metástases. Foram excluídos pacientes com doença visceral, lesões maiores que 1 cm sem captação de PSMA, exposição recente à terapia de privação androgênica, testosterona baixa, disfunção hematológica, hepática ou renal relevante, doença de Sjögren ou segunda neoplasia ativa.
Resultados
As características basais mostraram população de alto risco e progressão rápida. A idade mediana foi de 69 anos no grupo 177-Lu-PSMA-617 e 72 anos no grupo controle. O PSA mediano basal foi de 5,4 ng/mL e 3,8 ng/mL, respectivamente, e o tempo mediano de duplicação do PSA foi de 3,5 meses e 3,7 meses. No grupo experimental, 38% dos pacientes tinham cinco metástases no momento da inclusão, 83% tinham metástases linfonodais e 28% tinham lesões ósseas; no grupo controle, esses valores foram 28%, 72% e 31%, respectivamente. Todos os pacientes haviam sido previamente tratados com prostatectomia radical ou radioterapia.
Nos primeiros 30 semanas, houve progressão de doença em 2 de 29 pacientes no grupo 177-Lu-PSMA-617, correspondente a 7%, versus 27 de 29 pacientes no grupo controle, correspondente a 93% (p<0,0001). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 25 meses no grupo experimental versus 5 meses no grupo controle, com HR 0,07, IC95% 0,03–0,17; p<0,0001. O tempo mediano até próxima terapia sistêmica foi de 26 meses versus 6 meses, com HR 0,09, IC95% 0,04–0,22; p<0,0001.
A sobrevida livre de progressão de PSA foi de 17 meses versus 3 meses, com HR 0,09, IC95% 0,04–0,20; p<0,0001. Queda de pelo menos 50% do PSA ocorreu em 24 de 29 pacientes tratados com 177-Lu-PSMA-617, correspondente a 83%, versus nenhum paciente no controle. Queda de pelo menos 90% do PSA ocorreu em 15 de 29 pacientes, correspondente a 52%, e resposta bioquímica completa ocorreu em 7 de 29 pacientes, correspondente a 24%.
O tratamento foi associado principalmente a eventos adversos de grau 1 ou 2. No grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, os eventos relacionados ao tratamento mais frequentes foram boca seca de grau 1 em 19 de 29 pacientes, correspondente a 66%, fadiga em 16 de 29 pacientes, correspondente a 55%, e náusea em 14 de 29 pacientes, correspondente a 48%. Houve olho seco de grau 3 em 1 paciente, correspondente a 3%, com resolução após medidas de suporte, e redução de linfócitos de grau 3 em 3 pacientes, correspondente a 10%. Não houve eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 4, mortes relacionadas ao tratamento ou eventos adversos graves em pacientes que receberam ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. A qualidade de vida relacionada à saúde foi preservada ao longo do seguimento inicial.
Conclusão do Trabalho
O estudo BULLSEYE mostrou que o 177-Lu-PSMA-617 retardou a progressão de doença em pacientes com câncer de próstata hormônio-sensível oligometastático, PSMA-positivo e com progressão rápida após tratamento local prévio. O tratamento também prolongou o tempo até próxima terapia sistêmica, foi associado a respostas bioquímicas em parte dos pacientes e apresentou perfil de toxicidade predominantemente de baixo grau.
Comentário Editorial
O estudo BULLSEYE consiste em um ensaio clínico de fase 2, randomizado e aberto, que avaliou o uso do radioligante 177-Lu-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata sensível à castração oligometastático. Foram incluídos 58 pacientes com recidiva bioquímica após tratamento local prévio, apresentando até cinco lesões em PSMA-PET/CT. A população selecionada apresentava tempo de duplicação do PSA inferior a 6 meses e não era elegível para terapias locais de resgate, incluindo cirurgia ou radioterapia estereotáxica.
Em relação aos resultados, observou-se aumento da sobrevida livre de progressão, com mediana de 25 meses no grupo intervenção em comparação a 5 meses no grupo controle (HR 0,07; p<0,0001). De forma consistente, o tempo até início de terapia sistêmica subsequente foi maior no grupo tratado, com mediana de 26 meses versus 6 meses (HR 0,09; p<0,0001). Adicionalmente, foram documentadas respostas bioquímicas, com redução do PSA ≥50% em 83% dos pacientes e níveis indetectáveis em 24%. O perfil de segurança incluiu predominantemente eventos adversos de baixo grau, como xerostomia, fadiga e náusea, sem ocorrência de eventos grau 4 ou óbitos relacionados ao tratamento.
Entretanto, a interpretação dos resultados deve considerar limitações metodológicas, incluindo o tamanho amostral reduzido, o desenho aberto e o uso de desfechos intermediários, como sobrevida livre de progressão e resposta de PSA, que não estão validados como substitutos de sobrevida global nesse contexto. A ausência de comparação com terapias direcionadas a metástases, como SBRT, limita o posicionamento da estratégia terapêutica. Além disso, o seguimento ainda é insuficiente para caracterizar plenamente toxicidades tardias, especialmente hematológicas, renais e relacionadas às glândulas salivares. Dessa forma, a incorporação clínica do 177-Lu-PSMA-617 neste cenário permanece dependente de validação em estudos de fase 3, como PSMAddition e PSMA-DC. O PSMA-DC prevê inclusão de aproximadamente 450 pacientes, todos tratados com radioterapia estereotáxica para as lesões metastáticas, com o braço experimental recebendo até quatro ciclos de 177-Lu-PSMA-617. O objetivo é avaliar se a adição do radioligante pode retardar a castração ou a recorrência da doença, preservando qualidade de vida e postergando o uso de terapia de privação androgênica.
Referência
Privé BM, Noordzij W, Muselaers CHJ, et al. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 in oligometastatic hormone sensitive prostate cancer (BULLSEYE): an open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol. 2026;27(4):461-469. doi:10.1016/S1470-2045(25)00762-4.
