Terapia direcionada a metástases com ou sem pembrolizumabe para carcinoma de células claras renais oligometastático: análise agrupada de dois estudos prospectivos de fase 2 de braço único

As evidências para combinar terapia direcionada a metástases (MDT) com imunoterapia no carcinoma renal de células claras oligometastático são promissoras, mas ainda baseadas principalmente em estudos de fase II e análises exploratórias, sem confirmação definitiva por estudos randomizados. As diretrizes do NCCN reconhecem metastasectomia, SBRT e ablação como opções para doença oligometastática, além de considerarem pembrolizumabe adjuvante após ressecção completa de metástases em pacientes selecionados.

O estudo de fase I/II RAPPORT avaliou SBRT em todos os sítios metastáticos seguida de pembrolizumabe em pacientes com 1–5 metástases. Observou-se controle de doença de 83%, sobrevida livre de progressão mediana de 15,6 meses, controle local em 2 anos de 92% e toxicidade aceitável, sugerindo atividade clínica relevante da combinação. O estudo do MD Anderson Cancer Center avaliou MDT isolada em pacientes oligometastáticos e mostrou que SBRT pode adiar o início de terapia sistêmica, com mediana de 34 meses livres de tratamento sistêmico e toxicidade manejável. Já o estudo NIVES, que combinou nivolumabe com SBRT em pacientes metastáticos previamente tratados, demonstrou atividade mais modesta (ORR 17%), provavelmente por limitações relevantes como o fato de incluir doença metastática disseminada e irradiar apenas uma lesão. O estudo KEYNOTE-564, estudo de fase III randomizado, reforça indiretamente o racional da imunoterapia após controle local completo. Embora realizado no cenário adjuvante, um subgrupo menor com 5,8% da população era M1 com metastasectomia realizada até 1 ano da nefrectomia e sem evidência de doença após metastasectomia. Este subgrupo apresentou benefício expressivo com sobrevida livre de doença em 2 anos de 78,4% vs 37,9% (pembrolizumabe vs placebo) sugerindo que pacientes oligometastáticos podem se beneficiar particularmente da imunoterapia após erradicação macroscópica da doença. Neste contexto, insere-se a análise agrupada de Sherry et al. (European Urology, 2026) que incluiu 2 estudos prospectivos que comparou MDT + pembrolizumabe (RAPPORT) versus MDT isolada (estudo do MD Anderson). Houve tendência a melhora da sobrevida livre de progressão com a combinação de 28 vs 17 meses (HR 0,57; 0,32–1,02; p=0,058), especialmente em pacientes previamente tratados sistemicamente.

Contudo, o estudo apresenta limitações metodológicas importantes. Ao comparar 2 braços únicos de estudos não randomizados distintos, as diferenças observadas podem não representar efeitos do tratamento, mas diferenças entre os estudos, como critérios de seleção. Além disso, os protocolos utilizaram esquemas distintos de SBRT e foram conduzidos em contextos institucionais diferentes (multicêntrico versus unicêntrico), o que dificulta comparações diretas. Havia, ainda, desbalanceamento basal relevante, incluindo maior número de metástases no grupo de terapia combinada e tamanho amostral muito menor (30 vs. 120 pacientes), aumentando risco de vieses.  Assim, os achados devem ser considerados geradores de hipótese, justificando o desenvolvimento de estudos randomizados com os quais será possível definir quais pacientes realmente devem receber tratamento combinado