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Profilaxia Antibiótica em Lactentes com Refluxo Vesicoureteral de Alto Grau sem Infecção Prévia

Autores do Artigo: 

William Morello, Esra Baskin, Augustina Jankauskiene, Fatos Yalcinkaya, Aleksandra Zurowska, Giuseppe Puccio, Jessica Serafinelli, et al. (PREDICT Study Group)

Journal

The New England Journal of Medicine (NEJM)

Data da publicação

Setembro 2023

Editor de Seção

  

Introdução

A eficácia da profilaxia antibiótica contínua (PAC) para prevenir infecções do trato urinário (ITU) em lactentes com refluxo vesicoureteral (RVU) de graus III, IV ou V é um dos temas mais controversos da urologia pediátrica. Estudos anteriores, como o marco regulatório RIVUR trial, focaram majoritariamente em crianças mais velhas, predominantemente do sexo feminino, que já haviam apresentado um ou mais episódios de ITU, e que possuíam refluxo de graus moderados (II e III). O papel da PAC como medida profilática primária em lactentes jovens com refluxo de alto grau (III a V) diagnosticados antes de qualquer episódio infeccioso (frequentemente por rastreamento pré-natal de hidronefrose) permanecia indefinido.

Objetivo

Avaliar se a profilaxia antibiótica contínua é eficaz na prevenção da primeira infecção urinária sintomática e se evita o dano renal secundário (cicatrizes renais) em lactentes com refluxo vesicoureteral congênito de graus III, IV ou V sem infecções prévias.

Desenho do estudo

Ensaio clínico randomizado, prospectivo, multicêntrico, aberto, de fase 3, iniciado por investigadores.

Número de pacientes

292 lactentes randomizados (146 no grupo profilaxia e 146 no grupo sem tratamento).

Período de inclusão

Março de 2013 a janeiro de 2021, com acompanhamento de 24 meses.

Materiais e Métodos

O estudo foi realizado em 39 centros europeus da rede ESCAPE. Foram incluídos lactentes de 1 a 5 meses com RVU de grau III, IV ou V sem ITU prévia. Os participantes foram randomizados 1:1 para receber PAC ou nenhum tratamento por 24 meses. A escolha do antibiótico foi individualizada por centro de acordo com os padrões locais de resistência da Escherichia coli (opções: nitrofurantoína 1,5 mg/kg/dia, amoxicilina-clavulanato 15 mg/kg/dia, cefixima 2 mg/kg/dia ou trimetoprima-sulfametoxazole 2,5 mg/kg/dia). As avaliações de imagem (ultrassonografia, cintilografia renal com DMSA e uretrocistografia miccional) foram realizadas no baseline e aos 24 meses. As imagens de DMSA foram reavaliadas de forma cega por três médicos nucleares independentes. O desfecho primário foi a ocorrência da primeira ITU sintomática (febre ≥ 38°C, sintomas agudos, leucocitúria e urocultura positiva colhida por cateterismo ou punção suprapúbica).

Desfechos

O desfecho primário foi a ocorrência da primeira ITU sintomática. Os desfechos secundários incluíram o número total de ITUs, novas cicatrizes renais na cintilografia com DMSA, taxa de filtração glomerular estimada (TFG) aos 24 meses, patógenos causadores e perfil de resistência bacteriana.

Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes

•Inclusão: Lactentes de 1 a 5 meses de idade; diagnóstico de RVU grau III, IV ou V; idade gestacional ≥ 35 semanas; TFG estimada > 15 mL/min/1,73m².
•Exclusão: História prévia de ITU; presença de válvula de uretra posterior, bexiga neurogênica, obstrução da junção ureteropélvica (JUP) ou ureterovesical (JUV).

Resultados

A coorte foi predominantemente masculina (75%), com mediana de idade de 3 meses, e 80,5% dos lactentes apresentavam refluxo de alto grau (graus IV ou V). Na análise por intenção de tratar, a primeira ITU ocorreu em 31 lactentes (21,2%) no grupo profilaxia em comparação com 52 lactentes (35,6%) no grupo sem tratamento. A PAC foi associada a uma redução significativa no risco de primeira ITU, com uma Razão de Risco (HR) de 0,55 (Intervalo de Confiança de 95%, 0,35 a 0,86; p = 0,008). O número necessário para tratar (NNT) por 2 anos para prevenir uma ITU foi de 7 crianças. Entre os não tratados, 64,4% permaneceram livres de infecção durante todo o estudo. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na incidência de novas cicatrizes renais (16,4% no grupo profilaxia vs 15,5% no grupo sem tratamento) ou na TFG estimada aos 24 meses. No entanto, infecções por Pseudomonas spp. e outros organismos não-E. coli, bem como o perfil de resistência a múltiplos antibióticos, foram significativamente mais frequentes no grupo sob profilaxia ativa.

Conclusão do Trabalho

Em lactentes jovens com refluxo vesicoureteral de graus III, IV ou V sem histórico de infecções prévias, a profilaxia antibiótica contínua por 2 anos proporcionou um benefício modesto, mas estatisticamente significativo, na prevenção do primeiro episódio de ITU. Contudo, essa intervenção não reduziu o risco de novas cicatrizes renais e associou-se a um aumento expressivo de patógenos resistentes e não-E. coli.

Comentário Editorial

O estudo PREDICT preenche uma lacuna histórica na urologia pediátrica ao focar no subgrupo de lactentes jovens com refluxo de alto grau diagnosticados antes de qualquer infecção. A alta proporção de meninos (75%) reflete a história natural do RVU grave congênito, que difere significativamente da população feminina mais velha avaliada no RIVUR trial.A principal força metodológica do estudo reside na randomização rigorosa e na adjudicação cega e centralizada das cintilografias com DMSA, o que confere alta confiabilidade aos dados de dano parenquimatoso. A principal limitação é o desenho aberto, embora minimizado pelo uso de critérios objetivos para o diagnóstico de ITU e proibição do uso de sacos coletores.Clinicamente, os resultados impõem uma mudança importante de paradigma. O urologista não deve mais prescrever profilaxia de forma automática para todo lactente com refluxo de alto grau. Embora a PAC reduza o risco relativo de ITU em 45%, o NNT de 7 indica que o benefício é modesto. Mais importante ainda, a ausência de proteção contra cicatrizes renais secundárias e o custo ecológico associado (seleção de germes multirresistentes como Pseudomonas) exigem uma discussão compartilhada e individualizada com os pais. Uma abordagem de vigilância ativa, com diagnóstico e tratamento precoce de eventuais infecções, surge como uma alternativa perfeitamente viável e segura para a maioria desses lactentes, reservando a profilaxia para casos selecionados ou após a primeira falha clínica da observação.

Referência

Morello W, Baskin E, Jankauskiene A, Yalcinkaya F, Zurowska A, Puccio G, Serafinelli J, et al. Antibiotic Prophylaxis in Infants with Grade III, IV, or V Vesicoureteral Reflux. N Engl J Med. 2023;389(11):987-997. doi: 10.1056/NEJMoa2300161.

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