Vinícius Vitor de Oliveira
¹⁷⁷Lu-PSMA-617 antes da quimioterapia no câncer de próstata resistente à castração metastático: Resultados do estudo PSMAfore
Autores do Artigo:
Michael Morris et al.
Journal
The Lancet
Data da publicação
Setembro 2024
Autor do Resumo
Editor de Seção
Vinícius Vitor de Oliveira
Apoio educacional:
Introdução
Em setembro de 2024 foi publicado no The Lancet o estudo PSMAfore, com o título, em tradução livre, “¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus troca do inibidor da via do receptor de androgênio em pacientes sem uso prévio de taxano com câncer de próstata resistente à castração metastático em progressão: estudo randomizado, controlado, de fase 3”. O estudo avaliou o uso de ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático, PET PSMA positivo, sem exposição prévia a taxanos e com progressão após um inibidor da via do receptor de androgênio. A hipótese era que a terapia com radioligante seria superior à troca para um segundo inibidor da via do receptor de androgênio em pacientes em que se considerava apropriado postergar a quimioterapia. O estudo mostrou prolongamento da sobrevida livre de progressão radiográfica, maior taxa de resposta de PSA, melhor controle de sintomas e perfil de segurança favorável. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar se o tratamento com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 poderia prolongar a sobrevida livre de progressão radiográfica em comparação com a troca para abiraterona ou enzalutamida em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático, PSMA-positivo, sem quimioterapia prévia com taxano e com progressão após um inibidor da via do receptor de androgênio.
Desenho do estudo
O PSMAfore foi um estudo aberto, randomizado, controlado, de fase 3, conduzido em 74 centros da Europa e da América do Norte. Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 ou troca do inibidor da via do receptor de androgênio para abiraterona ou enzalutamida. A randomização foi estratificada conforme o momento de uso prévio do inibidor da via do receptor de androgênio, em doença hormônio-sensível ou resistente à castração, e pela presença de dor. O crossover para ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 era permitido após progressão radiográfica confirmada por revisão central independente.
Número de pacientes
Foram triados 585 pacientes. Destes, 547 realizaram PET PSMA/TC com ⁶⁸Ga-PSMA-11 e 505, correspondente a 92%, preencheram os critérios de imagem. Ao todo, 468 pacientes preencheram todos os critérios de elegibilidade e foram randomizados, sendo 234 para ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 e 234 para troca do inibidor da via do receptor de androgênio. Sete pacientes alocados para ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 e dois pacientes alocados para o grupo controle não receberam o tratamento planejado.
Período de inclusão
Os pacientes foram incluídos entre 15 de junho de 2021 e 7 de outubro de 2022.
Materiais e Métodos
A positividade no PET PSMA/TC exigia pelo menos uma lesão metastática com captação de ⁶⁸Ga-PSMA-11 superior à do parênquima hepático e ausência de lesões PSMA-negativas acima dos limites dimensionais definidos no protocolo. Linfonodos com 25 mm ou mais no menor eixo, metástases ósseas com componente de partes moles de 10 mm ou mais, metástases viscerais com 10 mm ou mais e lesões intraprostáticas deveriam apresentar captação de PSMA.
No grupo experimental, os pacientes receberam ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 na dose de 7,4 GBq, com variação permitida de 10%, por via intravenosa, a cada 6 semanas, por até seis ciclos. No grupo controle, os pacientes receberam abiraterona ou enzalutamida, conforme escolha prévia do investigador. O tratamento prosseguia até conclusão dos seis ciclos, progressão radiográfica, toxicidade inaceitável, necessidade de tratamento proibido ou retirada do consentimento.
As avaliações de imagem com tomografia computadorizada ou ressonância magnética e cintilografia óssea eram realizadas a cada 8 semanas durante as primeiras 24 semanas e, posteriormente, a cada 12 semanas. A progressão radiográfica foi definida conforme os critérios PCWG3 modificados pelo RECIST 1.1 e confirmada por revisão central independente e cega.
Desfechos
O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiográfica, definida como o tempo entre a randomização e a progressão radiográfica ou morte por qualquer causa.
O principal desfecho secundário foi sobrevida global. Outros desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão baseada em progressão radiográfica, clínica ou do PSA, resposta de PSA de pelo menos 50%, tempo até primeiro evento esquelético sintomático, sobrevida livre de segunda progressão, qualidade de vida pelo FACT-P, intensidade da dor pelo BPI-SF, segurança e tolerabilidade.
Os desfechos exploratórios incluíram taxa de resposta objetiva em partes moles e tempo até progressão do PSA.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Os principais critérios de inclusão foram câncer de próstata resistente à castração metastático, PET PSMA/TC positivo, progressão após um inibidor da via do receptor de androgênio, ausência de uso prévio de taxano no cenário hormônio-sensível ou resistente à castração, ECOG 0–1 e função hematológica, hepática e renal adequadas. Era permitido tratamento neoadjuvante ou adjuvante prévio com até seis ciclos de taxano, desde que concluído pelo menos 12 meses antes. Foram excluídos pacientes com quimioterapia prévia para doença metastática hormônio-sensível ou resistente à castração, imunoterapia prévia, com exceção de sipuleucel-T, radioterapia sistêmica ou hemicorpórea recente e alterações genômicas acionáveis conhecidas, como BRCA1/2 ou AR-V7, para as quais houvesse tratamento padrão disponível. Também foram excluídos pacientes com lesões PSMA-negativas acima dos limites definidos pelo protocolo.
Resultados
As características basais foram equilibradas entre os grupos. A idade mediana foi de 71 anos no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 e 72 anos no grupo controle. Metástases ósseas estavam presentes em 88% e 87%, respectivamente, e metástases hepáticas em 6% e 3%. O PSA mediano basal foi de 18,4 ng/mL no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 e 14,9 ng/mL no grupo controle.
Na análise primária, após 166 eventos de progressão radiográfica ou morte, a mediana de sobrevida livre de progressão radiográfica foi de 9,30 meses com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus 5,55 meses com a troca do inibidor da via do receptor de androgênio, com HR 0,41, IC95% 0,29–0,56; p<0,0001. Na análise atualizada, após 334 eventos, a mediana de sobrevida livre de progressão radiográfica foi de 11,60 meses no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus 5,59 meses no grupo controle, com HR 0,49, IC95% 0,39–0,61. O benefício foi observado em todos os subgrupos pré-especificados.
Na terceira análise interina de sobrevida global, haviam ocorrido 216 mortes, correspondente a 73% do número previsto para a análise final. A mediana de sobrevida global foi de 23,66 meses com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus 23,85 meses com a troca do inibidor da via do receptor de androgênio, com HR 0,98, IC95% 0,75–1,28; p=0,44. No grupo controle, 134 de 234 pacientes, correspondente a 57%, realizaram crossover para ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. Esse número representou 78% dos pacientes do grupo controle com progressão radiográfica confirmada.
Resposta de PSA de pelo menos 50% ocorreu em 110 de 217 pacientes avaliáveis no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, correspondente a 51%, versus 39 de 225 pacientes no grupo controle, correspondente a 17%. O tempo mediano até progressão do PSA foi de 10,64 meses versus 4,24 meses, com HR 0,40, IC95% 0,31–0,50.
Entre os pacientes com doença mensurável, a taxa de resposta objetiva em partes moles foi de 50% com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus 15% com a troca do inibidor da via do receptor de androgênio. Resposta completa em partes moles ocorreu em 15 de 72 pacientes no grupo experimental, correspondente a 21%, versus 3 de 72 no grupo controle, correspondente a 4%.
A mediana de sobrevida livre de progressão, considerando progressão radiográfica, clínica ou do PSA, foi de 6,70 meses com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus 3,12 meses no grupo controle, com HR 0,43, IC95% 0,35–0,52. O tempo até primeiro evento esquelético sintomático também favoreceu ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, com mediana não alcançada versus 17,97 meses, HR 0,41, IC95% 0,26–0,63.
A mediana de tempo até piora do escore total do FACT-P foi de 7,46 meses no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 versus 4,27 meses no grupo controle, com HR 0,61, IC95% 0,50–0,75. O tempo até piora da intensidade da dor foi de 5,03 meses versus 3,65 meses, com HR 0,72, IC95% 0,59–0,88.
Eventos adversos grau 3 ou maior ocorreram em 81 de 227 pacientes tratados com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, correspondente a 36%, versus 112 de 232 pacientes no grupo controle, correspondente a 48%. Os eventos adversos mais frequentes com ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 foram boca seca em 58%, astenia em 33%, náusea em 32%, anemia em 27%, fadiga em 23%, constipação em 22% e redução do apetite em 22%.
Anemia grau 3 ou maior ocorreu em 14 pacientes no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617, correspondente a 6%, e trombocitopenia de qualquer grau ocorreu em 17 pacientes, correspondente a 7%. Eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 6% dos pacientes no grupo experimental e 5% no grupo controle. Houve quatro mortes por eventos adversos no grupo ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 e cinco no grupo controle, mas nenhuma morte foi considerada relacionada ao radioligante.
Conclusão do Trabalho
O PSMAfore mostrou que o ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 prolongou a sobrevida livre de progressão radiográfica em comparação com a troca para um segundo inibidor da via do receptor de androgênio em pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático, PET PSMA positivo e sem exposição prévia a taxanos. O tratamento também aumentou as taxas de resposta de PSA e de resposta objetiva, retardou eventos esqueléticos, progressão bioquímica, piora da dor e deterioração da qualidade de vida, com perfil de toxicidade manejável. Não houve diferença em sobrevida global na análise interina.
Comentário Editorial
O PSMAfore antecipa o uso do ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 para pacientes com câncer de próstata resistente à castração metastático ainda não expostos a taxanos. O benefício em sobrevida livre de progressão radiográfica foi consistente e acompanhado por maior resposta de PSA, maior taxa de resposta objetiva, atraso da piora da dor e preservação mais prolongada da qualidade de vida. O estudo confirma que a mudança de classe terapêutica para o radioligante é superior à simples troca entre abiraterona e enzalutamida. Uma potencial limitação é a baixa eficácia do grupo controle (troca de ARPI), uma estratégia sabidamente de baixa eficácia, porém muito utilizada na prática. A ausência de benefício em sobrevida global deve ser interpretada no contexto do crossover elevado, já que 57% dos pacientes do grupo controle receberam posteriormente ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. O estudo estabelece o radioligante como alternativa relevante para pacientes selecionados que desejam ou precisam adiar taxanos, mas não define sua superioridade sobre quimioterapia nem a melhor sequência em relação a inibidores de PARP e outros tratamentos dirigidos por biomarcadores.
Referência
Morris MJ, Castellano D, Herrmann K, et al. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Lancet. 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)01653-2.
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