ASCO GU 2025 - Estudo de fase 1 avaliando o LOXO-435, inibidor seletivo de FGFR3, em carcinoma urotelial metastático com alteração de FGFR3 (FORAGER-1)

Em 14/2/2025, foi apresentado pelo Dr. Gopa Iyer o estudo "A first-in-human phase 1 study of LY3866288 (LOXO-435), a potent, highly isoform-selective FGFR3 inhibitor (FGFR3i) in advanced solid tumors with FGFR3 alterations: Initial results from FORAGER-1". 

Cerca de 20% dos carcinomas uroteliais apreentam mutações ativadoras de FGFR3. Recentemente, o erdafinitibe, um inibidor não seletivo de FGFR1-4, foi aprovado para uso nesse cenário em linhas tardias, tendo demonstrado ganho de sobrevida global sobre quimioterapia com docetaxel ou vinflunina. Entretanto, o erdafitinibe está relacionado a algumas toxicidades em decorrência da inibição de FGFR1,2 e 4.

LOXO-435 é um novo inibidor de tirosina quinase seletivo para inibição do FGFR3. A coorte A1 (escalonamento de dose em pacientes com qualquer tumor sólido com alteração de FGFR3) e A2 (n=39, incluindo apenas carcinoma urotelial, randomizado para 200 mg, 300 mg ou 400 mg 2 vezes ao dia) do estudo FORAGER-1 avaliando o uso do LOXO-435 foi reportada. A maioria dos pacientes incluída tinha carcinoma urotelial (65%). 

A avaliação farmacocinética determinou que doses de 200 mg ou maiores eram capazes de atingir o IC90 para FGFR3-S249C, a mutação mais comumente encontrada. Não foram vistas diferenças na farmacocinética entre pacientes com Clearance de creatinina entre 30-49 mL/min, indicando que a droga é pouco excretada por via renal. 

As toxicidades mais comumente encontradas foram diarreia e fadiga. Toxicidades comumente encontradas com o erdafitinibe ocorreram aparentemente em menor frequência- por exemplo, alterações cutâneas grau 3 ou maior ocorreram em apenas 3% dos casos, e hiperfosfatemia em 26%. A taxa de reposta radiográfica foi de 41%, com taxa de controle de doença em 90%. Interessantemente, 6/12 pacientes previamente expostos a erdafitinibe, apresentaram resposta radiográfica.