Resistência primária às combinações com imunoterapia na primeira linha de tratamento do carcinoma de células renais avançado: estudo de vida real ARON-1
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Introdução
Em setembro de 2024 foi publicado na revista Targeted Oncology o estudo ARON-1, que avaliou esquemas de primeira linha com imunoterapia (imunoterapia dupla ou imunoterapia associada a inibidor de tirosina quinase) em pacientes com carcinoma de células renais avançado. A hipótese era que a resistência primária, definida como progressão radiológica já na primeira reavaliação, teria frequência relevante no mundo real e poderia ser associada a características clínicas e patológicas. O estudo descreveu que 324 de 1709 pacientes (19%) apresentaram progressão na primeira avaliação, com sobrevida global menor do que a observada nos demais pacientes, embora com limitações inerentes ao desenho retrospectivo e à ausência de revisão central de imagem. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Estimar a frequência de resistência primária a esquemas de primeira linha com imunoterapia e descrever associações clínicas e desfechos nesse subgrupo.
Desenho do estudo
Estudo multicêntrico, retrospectivo, de mundo real.
Número de pacientes
Foram incluídos 1709 pacientes.
Período de inclusão
1º de janeiro de 2016 a 1º de janeiro de 2024.
Materiais e Métodos
ARON-1 é o nome de um consórcio/registro internacional (NCT05287464) desenhado para coletar, de forma retrospectiva, dados de mundo real sobre o uso de esquemas de primeira linha com imunoterapia no carcinoma de células renais metastático. Neste estudo, foram incluídos adultos (≥18 anos) com carcinoma de células renais de células claras metastático, tratados em primeira linha com imunoterapia associada a inibidor de tirosina quinase ou com imunoterapia dupla. Os dados foram coletados em 72 centros de 22 países, incluindo o Brasil; a avaliação radiológica ocorreu conforme prática local (a cada 8–12 semanas), e a resposta foi categorizada por RECIST versão 1.1.
Desfechos
O desfecho principal foi resistência primária, definida como progressão por RECIST na primeira avaliação de imagem durante o tratamento de primeira linha. Desfechos adicionais incluíram sobrevida global, uso de tratamento de segunda linha e análises de fatores associados.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes adultos com carcinoma de células renais de células claras metastático tratados com esquema de primeira linha com imunoterapia e com dados para avaliação de resposta. Foram excluídos pacientes com dados insuficientes para classificação de resposta.
Resultados
Os esquemas de primeira linha utilizados foram nivolumabe + ipilimumabe (669; 39%), pembrolizumabe + axitinibe (772; 45%), nivolumabe + cabozantinibe (185; 11%) e pembrolizumabe + lenvatinibe (83; 5%). A taxa global de resistência primária foi 19%, sendo maior com nivolumabe + ipilimumabe (27%) e menor com pembrolizumabe + lenvatinibe (10%).
Entre os 324 pacientes com resistência primária, 228 (71%) eram homens; a mediana de idade foi 64 anos (intervalo 27–88); histologia de células claras estava presente em 271 (84%); desdiferenciação sarcomatoide em 72 (22%); doença metastática ao diagnóstico em 212 (65%); nefrectomia prévia em 174 (54%); e 155 (48%) tinham 2 ou mais sítios metastáticos. Os sítios metastáticos mais frequentes no grupo com resistência primária foram pulmão (230; 71%), osso (141; 44%), fígado (98; 30%) e sistema nervoso central (40; 12%). Pela classificação International Metastatic RCC Database Consortium, 20 (12%) eram favorável, 185 (51%) intermediário e 119 (37%) alto risco; razão neutrófilo-linfócito ≥4 ocorreu em 123 (38%).
A mediana de sobrevida global na população total foi 40,0 meses (IC95% 33,2–49,2). No grupo com resistência primária, a mediana de sobrevida global foi 7,6 meses (IC95% 6,4–9,7), em comparação com 55,7 meses (IC95% 44,2–61,8) no grupo sem resistência primária (p < 0,001); as taxas de sobrevida global em 2 anos foram 27% versus 77%, respectivamente. Após progressão, 55% dos pacientes com resistência primária e 82% dos demais receberam tratamento de segunda linha; a mediana de sobrevida livre de progressão na segunda linha foi 7,4 meses (IC95% 5,3–9,2) no grupo com resistência primária e 8,8 meses (IC95% 7,5–9,2) no grupo sem resistência primária (p = 0,060).
Dentro do subgrupo com resistência primária, a análise univariada identificou associação da sobrevida global com índice de massa corporal, nefrectomia, desdiferenciação sarcomatoide, grupo intermediário/alto risco pelo International Metastatic RCC Database Consortium, número de sítios metastáticos e presença de metástases ósseas e cerebrais; na análise multivariada, permaneceram como preditores independentes da sobrevida global a nefrectomia, a desdiferenciação sarcomatoide, o risco intermediário/alto pelo International Metastatic RCC Database Consortium e a presença de metástases ósseas e cerebrais.
Conclusão do Trabalho
Em mundo real, cerca de 1 em cada 5 pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados com esquemas de primeira linha com imunoterapia evoluiu com progressão já na primeira reavaliação radiológica, e esse padrão se associou a sobrevida global menor. Os dados reforçam a necessidade de identificar precocemente esse subgrupo e de desenvolver estratégias específicas para doença com resistência primária ao tratamento baseado em imunoterapia.
Comentário Editorial
O ARON-1 traz uma perspectiva de vida real para um desfecho clinicamente relevante e muitas vezes subexplorado nos ensaios randomizados: a progressão já na primeira reavaliação radiológica sob combinações com imunoterapia na primeira linha. Ao identificar resistência primária em 19% da coorte, o estudo ajuda a separar dois grupos com prognósticos distintos e reforça que, na prática, a “janela” para reconhecer falha precoce é curta e tem impacto direto no planejamento terapêutico.
O trabalho sugere que resistência primária se concentra em pacientes com marcadores já associados a pior prognóstico, como maior proporção de risco intermediário/alto pelo International Metastatic RCC Database Consortium, presença de desdiferenciação sarcomatoide e distribuição metastática com alta frequência de acometimento ósseo, hepático e do sistema nervoso central, além de razão neutrófilo-linfócito elevada Esses achados não estabelecem causalidade, mas são coerentes com a hipótese de que uma fração dos tumores apresenta, desde o início, um fenótipo menos sensível a estratégias centradas em imunoterapia, possivelmente por maior carga e heterogeneidade de doença e por um microambiente tumoral desfavorável.
Por outro lado, é preciso considerar que o desenho retrospectivo, a heterogeneidade de práticas entre centros (incluindo tempo de realização das imagens), a avaliação de resposta por investigador local sem revisão central e a exclusão de pacientes não avaliáveis para resposta podem introduzir vieses, afetando a estimativa da taxa de resistência primária. Ainda assim, o estudo cumpre bem o papel de avaliar o problema em mundo real e de orientar hipóteses para estratégias futuras de estratificação e intensificação precoce em subgrupos de maior risco.
Referência
Santini D, Li H, Roviello G, et al. Real-World Primary Resistance to First-Line Immune-Based Combinations in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma (ARON-1). Targeted Oncology. Published online Sep 17, 2024. doi:10.1007/s11523-024-01096-3.
