Adição do teste germinativo ao sequenciamento somático isolado aumenta a detecção de variantes germinativas patogênicas em homens com câncer de próstata

Dos 100 pacientes, 29% tinham doença localizada de risco intermediário desfavorável ou alto risco, 15% doença metastática sensível à castração e 56% doença metastática resistente à castração. O teste germinativo identificou variantes patogênicas em 23% dos pacientes, sendo 17% clinicamente acionáveis, principalmente em BRCA2 (9%), ATM (3%) e CHEK2 (2%).

O sequenciamento tumoral isolado deixou de identificar 4 variantes germinativas (17% do total), sendo uma em PMS2 — clinicamente acionável, mas não reportada por baixa cobertura no locus (<50x) — e três em FH, MITF e MUTYH, que foram filtradas por algoritmos como presumivelmente germinativas. Ao integrar os dois métodos, 33% dos pacientes apresentaram alterações acionáveis.

Entre as variantes germinativas em genes de reparo homólogo, 47% apresentaram perda de heterozigosidade (LOH). Essa perda foi observada em 100% das mutações de BRCA2 em tumores resistentes à castração (n=3/3), em 50% das mutações de BRCA2 em tumores sensíveis (n=3/6) e em 0% das mutações em outros genes de reparo homólogo nos tumores sensíveis. Globalmente, mutações em BRCA2 em tumores resistentes à castração apresentaram maior frequência de LOH do que mutações em outros genes de reparo homólogo em tumores sensíveis (p=0,029). Nos 14 pacientes tratados com olaparibe para doença metastática resistente à castração, todos os 9 com alterações em genes de reparo homólogo (8 BRCA2 e 1 ATM + PALB2) alcançaram resposta PSA50, contra apenas 1 de 5 (20%) no grupo sem essas alterações (p=0,005). A sobrevida livre de progressão radiográfica foi de 23,6 meses nos pacientes com deficiência em reparo homólogo versus 3,7 meses nos demais (HR 0,14; IC95% 0,033–0,60; p=0,0036).