Revisão sistemática atualizada e meta-análise em rede dos tratamentos de primeira linha para o carcinoma de células renais metastático com follow-up estendido

Autores do Artigo:

Takafumi Yanagisawa et al.

Journal

Cancer Immunology Immunotherapy

Data da publicação

Janeiro 2024

Autor do Resumo

Nathalia Crusoé

Editor de Seção

Nathalia Crusoé

Apoio educacional:

Introdução

Em janeiro de 2024 foi publicado na revista Cancer Immunology Immunotherapy o estudo, em tradução livre, "Análise sistemática atualizada e meta-análise em rede de tratamentos de primeira linha para carcinoma de células renais metastático com dados de seguimento prolongado". O trabalho reuniu dados atualizados de estudos de fase 3 que avaliaram combinações com inibidores de checkpoint imune (ICI) no tratamento inicial do carcinoma de células renais metastático. A hipótese foi que o seguimento mais longo poderia alterar o ranking de eficácia entre os esquemas ICI + ICI e ICI + inibidor de tirosina-quinase. Confira abaixo mais detalhes do estudo:

Objetivo

Comparar a eficácia de diferentes combinações baseadas em imunoterapia utilizadas como tratamento de primeira linha no carcinoma de células renais metastático, incorporando dados atualizados de sobrevida e análise estratificada segundo o escore de risco do International mRCC Database Consortium (IMDC).

Desenho do estudo

Revisão sistemática e meta-análise em rede de estudos randomizados de fase 3, conduzida segundo as diretrizes PRISMA e PRISMA-NMA, com protocolo registrado no PROSPERO.

Número de pacientes

Foram incluídos 4.206 pacientes provenientes de cinco estudos randomizados controlados e suas atualizações.

Período de inclusão

As buscas foram realizadas em junho de 2023 e incorporaram dados com seguimento mediano variando de 33,6 a 67,7 meses.

Materiais e Métodos

Foram pesquisadas as bases PubMed, Web of Science e Scopus, complementadas por resumos da ASCO e ESMO. Foram incluídos estudos que compararam combinações ICI + ICI ou ICI + TKI frente ao sunitinibe em primeira linha. Os desfechos avaliados foram sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de resposta completa (CR) e eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs). As análises foram realizadas com modelos de efeitos aleatórios e ranqueadas por SUCRA.

Desfechos

Os desfechos principais foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão; secundários incluíram resposta objetiva, resposta completa e toxicidade relacionada ao tratamento.

Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes

Foram incluídos apenas ensaios clínicos randomizados de fase 3 com dados originais em pacientes com carcinoma de células renais metastático de células claras. Excluíram-se revisões, séries de casos e estudos sem dados de sobrevida ou resposta.

Resultados

A busca identificou inicialmente 8.548 registros, dos quais 47 artigos foram avaliados em texto completo. Foram finalmente incluídos 5 estudos randomizados de fase 3 e suas 7 atualizações, totalizando 4.206 pacientes com carcinoma de células renais metastático tratados com combinações baseadas em inibidores de checkpoint imune. Os estudos incluídos foram CheckMate 214, CheckMate 9ER, KEYNOTE-426, CLEAR e JAVELIN Renal 101.

Esses ensaios contemplaram exclusivamente pacientes com carcinoma de células renais de células claras, sem tratamento sistêmico prévio, com distribuição de risco IMDC aproximada de 20–30% favorável, 50–60% intermediário e 10–20% pobre. O seguimento mediano variou entre 33,6 e 67,7 meses.

No ranking de sobrevida global (baseados na análise SUCRA), nivolumabe + cabozantinibe apresentou a maior probabilidade de benefício em sobrevida global (81%), seguido de nivolumabe + ipilimumabe (75%). Pembrolizumabe + lenvatinibe teve o melhor desempenho para sobrevida livre de progressão (99%), taxa de resposta objetiva (97%) e resposta completa (86%). Entre os pacientes de risco favorável, apenas pembrolizumabe + lenvatinibe demonstrou melhora estatisticamente significante em PFS (HR 0,50; IC95% 0,35–0,71).

Nos pacientes de risco intermediário/pobre, todas as combinações superaram o sunitinibe em sobrevida global, sendo nivolumabe + cabozantinibe o regime com maior probabilidade de benefício em sobrevida global (83%) e nivolumabe + ipilimumabe o que apresentou a maior chance de resposta completa (88%).
Quanto à segurança, apenas o duplo bloqueio nivolumabe + ipilimumabe mostrou perfil de toxicidade mais favorável que o sunitinibe.

Conclusão do Trabalho

O estudo confirma que as combinações baseadas em imunoterapia continuam superiores ao sunitinibe em primeira linha para câncer renal avançado ou metastático. Com o seguimento prolongado, nivolumabe + cabozantinibe destacou-se pela durabilidade da sobrevida global, enquanto pembrolizumabe + lenvatinibe permaneceu como o esquema mais ativo em controle de doença e resposta tumoral. Os benefícios de sobrevida global obtidos com imunoterapia dupla (nivolumabe + ipilimumabe) não foram inferiores aos de imunoterapia + TKI.

Comentário Editorial

A atualização dessa meta-análise em rede, incorporando seguimentos superiores a cinco anos, é particularmente relevante diante da estabilização das curvas de sobrevida observada em alguns estudos. O achado de superioridade em termos de sobrevida global do regime nivolumabe + cabozantinibe sugere que o cabozantinibe pode exercer papel imunomodulador adicional, possivelmente associado ao bloqueio de vias MET e AXL. A análise estratificada pelo risco IMDC reforça a necessidade de individualizar a escolha terapêutica. Entretanto, essa análise apresenta limitações importantes. Em primeiro lugar, trata-se de uma comparação indireta, dependente da qualidade e heterogeneidade dos estudos incluídos, que possuíam populações e proporções de risco IMDC diferentes. Além disso, as terapias subsequentes variaram entre os estudos, especialmente a exposição a imunoterapia nos braços-controle, o que pode ter atenuado diferenças de sobrevida global. Há ainda diferenças entre os TKIs utilizados — com cabozantinibe atuando em vias adicionais (MET/AXL) — e diversos regimes com durações distintas de imunoterapia (limitadas a 2 anos em alguns trials, contínuas em outros), fatores que dificultam comparações diretas. Outro ponto é que alguns conjuntos de dados utilizados eram atualizações apresentadas em congressos e ainda não publicadas integralmente, o que implica possível viés de informação.

Referência

Yanagisawa T, Mori K, Matsukawa A, et al. Updated systematic review and network meta-analysis of first-line treatments for metastatic renal cell carcinoma with extended follow-up data. Cancer Immunol Immunother. 2024 Jan 30;73(2):38. doi:10.1007/s00262-023-03621-1.