José Mauricio Mota
Apalutamida em pacientes com câncer de próstata sensível à castração metastático: análise final do estudo de fase 3 TITAN
Autores do Artigo:
Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al.
Journal
Journal of Clinical Oncology
Data da publicação
Abril 2021
Autor do Resumo
Editor de Seção
Nathalia Crusoé
Apoio educacional:
Introdução
Em abril de 2021 foi publicado na revista Journal of Clinical Oncology o estudo TITAN (em tradução livre, Apalutamida em pacientes com câncer de próstata sensível à castração metastático: análise final), que avaliou o benefício de longo prazo da adição de apalutamida à terapia de privação androgênica (ADT) em pacientes com doença metastática sensível à castração. A hipótese era de que o uso precoce de apalutamida poderia prolongar a sobrevida global e retardar a progressão para resistência à castração, mantendo qualidade de vida e perfil de segurança aceitável. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar os resultados finais de eficácia e segurança do estudo TITAN, incluindo sobrevida global e progressão sob terapia subsequente, após longo seguimento e cruzamento dos pacientes do braço placebo para apalutamida.
Desenho do estudo
Ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico.
Número de pacientes
1052 pacientes com câncer de próstata sensível à castração metastático (525 apalutamida + ADT; 527 placebo + ADT).
Período de inclusão
Entre 15 de dezembro de 2015 e 25 de julho de 2017.
Materiais e Métodos
Os pacientes foram randomizados (1:1) para receber ADT + apalutamida 240 mg/dia ou ADT + placebo. Eram elegíveis aqueles com até 6 meses de terapia de deprivação androgênica prévia e, se tratados com docetaxel, até seis ciclos sem progressão. Os desfechos primários foram sobrevida global e sobrevida livre de progressão radiográfica; os secundários incluíram tempo até início de quimioterapia citotóxica, progressão de dor, uso crônico de opioides e eventos ósseos. Avaliações adicionais incluíram tempo até progressão de PSA, sobrevida livre de segunda progressão (PFS2), tempo até resistência à castração e análise de qualidade de vida reportada pelo paciente.
Desfechos
Primários: sobrevida global e rPFS.
Secundários: tempo até uso de quimioterapia, progressão de dor, uso crônico de opioides e eventos ósseos.
Exploratórios: tempo até progressão de PSA, PFS2 e tempo até resistência à castração.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes com adenocarcinoma de próstata metastático por imagens convencionais, ECOG 0 ou 1, sensíveis à castração e sem terapias sistêmicas prévias além de docetaxel (≤6 ciclos). Foram excluídos indivíduos com metástases cerebrais, doenças cardíacas graves ou uso recente de outros agentes hormonais.
Resultados
Após seguimento mediano de 44 meses, 405 mortes haviam ocorrido (170 no grupo apalutamida, 235 no grupo placebo). Cerca de 39,5% dos pacientes do braço placebo realizaram crossover para apalutamida após o a abertura do cegamento do estudo. O uso de apalutamida reduziu o risco de morte em 35% (HR 0,65; IC95% 0,53–0,79; p<0,0001), com mediana de sobrevida gloabl não alcançada versus 52,2 meses para placebo. Após ajuste para crossover, a redução do risco foi de 48% (HR 0,52; IC95% 0,42–0,64). A taxa de sobrevida em 48 meses foi de 65,1% com apalutamida e 51,8% com placebo.
A apalutamida também reduziu significativamente o risco de progressão de PSA (HR 0,27), de segunda progressão (HR 0,62) e de resistência à castração (HR 0,34). O tempo até início de quimioterapia foi prolongado (HR 0,47).
A qualidade de vida mensurada pelo FACT-P permaneceu estável em ambos os grupos. A mediana de tratamento foi 39,3 meses para apalutamida e 20,2 meses para placebo. O perfil de segurança foi consistente com análises prévias, sendo rash e fadiga os eventos mais comuns; não houve óbitos relacionados ao tratamento.
Conclusão do Trabalho
O estudo TITAN, em sua análise final, confirmou que a adição precoce de apalutamida à terapia de privação androgênica em pacientes com câncer de próstata metastático sensível à castração prolonga significativamente a sobrevida global e atrasa a resistência à castração, mantendo qualidade de vida e segurança manejável, mesmo após considerável taxa de crossover.
Comentário Editorial
O estudo TITAN, publicado inicialmente no New England Journal of Medicine em 2019, já havia demonstrado redução estatisticamente significante no risco de morte (HR 0,67) e melhora expressiva na sobrevida livre de progressão radiográfica com a adição de apalutamida à ADT. A análise final, agora publicada no Journal of Clinical Oncology, confirma a durabilidade desses resultados após quase quatro anos de seguimento e em um cenário de crossover substancial. A magnitude do benefício, mantida mesmo após o crossover, reforça a importância da intensificação precoce da ADT no câncer de próstata metastático sensível à castração.
Os resultados reforçam o conceito de intensificação precoce no cenário metastático sensível à castração, que hoje pode ser alcançada com diferentes estratégias, incluindo apalutamida, enzalutamida, abiraterona, docetaxel e as terapias triplas. Diante de múltiplas opções, a individualização da escolha torna-se essencial, considerando apresentação e volume da doença, medicações concomitantes, comorbidades, preferências do paciente, perfil de toxicidade, custos e acesso. A apalutamida se destaca pela ausência de necessidade de corticosteroides e pelo perfil de segurança manejável.
Referência
Chi KN, Chowdhury S, Bjartell A, et al. Apalutamide in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer: final survival analysis of the randomized, double-blind, phase III TITAN study. J Clin Oncol. Published online April 29, 2021. doi:10.1200/JCO.20.03488
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