Significado prognóstico das alterações do gene RB1 em pacientes com câncer de próstata metastático

Autores do Artigo:

Raychaudhuri R, Garraway IP, Maxwell KN, et al

Journal

JCO Precision Oncology

Data da publicação

Outubro 2025

Autor do Resumo

Nathalia Crusoé

Editor de Seção

Nathalia Crusoé

Introdução

Em setembro de 2025 foi publicado na revista JCO Precision Oncology o estudo, em tradução livre, “Significado prognóstico das alterações do gene RB1 nos desfechos do câncer de próstata metastático”, que avaliou o impacto prognóstico das alterações do gene RB1 em homens com câncer de próstata metastático. A hipótese era que mutações nesse gene estariam associadas a desfechos clínicos piores, isoladamente ou em combinação com outras alterações em genes supressores tumorais. Confira abaixo mais detalhes do estudo:

Objetivo

Avaliar o valor prognóstico independente das alterações de RB1 e sua interação com mutações concomitantes em TP53, PTEN e BRCA2 em pacientes com câncer de próstata metastático.

Desenho do estudo

Estudo retrospectivo observacional baseado em dados genômicos e clínicos do Veteran’s Health Administration (VHA) e do Veterans Affairs Multi-Omics Analysis Platform for Prostate Cancer (VA-MAPP), nos Estados Unidos.

Número de pacientes

2.512 homens com câncer de próstata metastático que haviam realizado sequenciamento somático.

Período de inclusão

2016 a 2023.

Materiais e Métodos

Foram incluídos pacientes com amostras de tecido primário, biópsia metastática ou DNA tumoral circulante (ctDNA) obtidas até 6 meses após o desenvolvimento de doença resistente à castração. As análises consideraram mutações patogênicas em RB1, TP53, PTEN e BRCA2, anotadas segundo o OncoKB. Os desfechos de sobrevida foram estimados pelo método de Kaplan-Meier e comparados por log-rank; modelos de Cox ajustaram o impacto de cada alteração genética.

Desfechos

Primário: sobrevida global desde o diagnóstico de câncer de próstata resistente à castração metastático (mCRPC).
Secundários: sobrevida global a partir do início da primeira terapia além da deprivação androgênica, e tempo até desenvolvimento de mCRPC.

Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes

Foram incluídos apenas pacientes com sequenciamento genético e dados clínicos completos. Foram excluídas amostras obtidas mais de 6 meses após o diagnóstico de doença resistente à castração, para reduzir viés de seleção relacionado ao estágio da doença.

Resultados

Entre os 2.512 pacientes, 87 (3,5%) apresentaram alteração em RB1. A mediana de idade foi 71 anos no grupo RB1-alterado e 68 anos no RB1 selvagem. A maioria possuía Gleason 8–10 (81% vs 71%). As mutações RB1 foram mais detectadas em ctDNA ou biópsias de metástases (6%) do que em tecido do tumor primário (2%).

A sobrevida global desde o diagnóstico de doença resistente à castração foi 1,31 anos (IC 95%, 0,89–1,84) para pacientes RB1-alterado vs 2,99 anos (IC 95%, 2,79–3,23) para RB1 selvagens (p < 0,001). Resultados semelhantes ocorreram na sobrevida global desde a primeira linha (1,77 vs 3,27 anos; p < 0,001). O hazard ratio ajustado para RB1 foi 2,35 (IC 95%, 1,79–3,08; p < 0,001). Observou-se efeito gradativo conforme o número de genes supressores tumorais alterados (RB1, TP53, PTEN): a mediana de sobrevida global desde mCRPC foi de 3,74, 2,61, 1,61 e 0,87 anos para zero, uma, duas e três alterações, respectivamente. A associação entre RB1 e BRCA2 foi frequente (17% dos RB1 alterados); o pior prognóstico ocorreu apenas quando RB1 estava inativado, sem impacto adicional da mútua alteração de BRCA2.

Sobrevida global de acordo com status de RB1.

Sobrevida global de acordo com número de genes alterados (RB1, TP53, PTEN)

Sobrevida global de acordo com presença ou ausência de alterações em BRCA2 ou RB1.

Conclusão do Trabalho

As alterações de RB1 constituem um forte marcador prognóstico independente de sobrevida no câncer de próstata metastático, com efeito semelhante ao de combinações de mutações em TP53 e PTEN. A perda de RB1 deve ser considerada um critério de estratificação em ensaios clínicos e pode indicar necessidade de estratégias terapêuticas específicas.

Comentário Editorial

Este é o maior estudo já realizado sobre o impacto de RB1 no câncer de próstata avançado e confirma que a inativação desse gene é o determinante molecular isolado mais fortemente associado à redução de sobrevida. A análise mostra que a perda de RB1 prediz resistência a bloqueio androgênico e comporta-se como marcador de fenótipo agressivo semelhante ao variante neuroendócrino. Entre as limitações, destacam-se o caráter retrospectivo, o viés de seleção inerente a quem realiza sequenciamento em estágio avançado da doença, e a subdetecção de alterações como perdas cópias em ctDNA. Ainda assim, o tamanho da amostra e a coerência dos achados reforçam a necessidade de incorporar RB1 na estratificação prognóstica e no desenho de ensaios com platinas ou inibidores de topoisomerase.

Referência

Raychaudhuri R, Garraway IP, Maxwell KN, et al. Significado prognóstico das alterações de RB1 nos desfechos do câncer de próstata metastático. JCO Precision Oncology. Published online September 19, 2025. doi: 10.1200/PO-25-00341