MAdCAM-1 solúvel como biomarcador prognóstico em carcinoma de células renais metastático
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Introdução
Em janeiro de 2026 foi publicado na revista Nature Medicine o estudo que avaliou o papel do MAdCAM-1 solúvel como biomarcador prognóstico em pacientes com carcinoma de células renais metastático tratados com inibidores de checkpoint imunológico e/ou inibidores de tirosina quinase. O trabalho tem como primeira autora Carolina Alves Costa Silva, pesquisadora brasileira. A hipótese do estudo foi que níveis circulantes reduzidos de MAdCAM-1 solúvel refletiriam um estado de disbiose intestinal associado à imunossupressão e estariam relacionados a piores desfechos clínicos. O estudo demonstrou que níveis baixos do biomarcador se associam de forma consistente a pior sobrevida global, independentemente do tratamento sistêmico utilizado. Confira abaixo mais detalhes do estudo:
Objetivo
Avaliar o valor prognóstico do MAdCAM-1 solúvel em pacientes com carcinoma de células renais metastático tratados com imunoterapia e/ou terapia alvo, além de explorar sua associação com características da microbiota intestinal.
Desenho do estudo
Análise translacional prospectiva, utilizando uma coorte de treinamento derivada de um estudo randomizado de fase 3 e duas coortes prospectivas independentes de validação provenientes de estudos de fase 2, com análises exploratórias de microbiota intestinal.
Número de pacientes
Foram incluídos 1.051 pacientes com carcinoma de células renais metastático, além de voluntários saudáveis utilizados como controles biológicos nas análises de microbiota.
Período de inclusão
Os pacientes foram incluídos entre 2016 e 2021, de acordo com os períodos de recrutamento dos estudos JAVELIN Renal 101, SURF e NIVOREN.
Materiais e Métodos
O MAdCAM-1 solúvel foi quantificado em amostras plasmáticas por ensaio Luminex. A coorte de treinamento incluiu pacientes do estudo JAVELIN Renal 101 tratados em primeira linha com avelumabe associado a axitinibe ou sunitinibe. As coortes de validação incluíram pacientes tratados com sunitinibe em primeira linha (estudo SURF) e pacientes tratados com nivolumabe após terapia antiangiogênica prévia (estudo NIVOREN). As análises estatísticas foram ajustadas para fatores prognósticos clínicos relevantes, incluindo o escore do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Foram realizadas análises metagenômicas das fezes para caracterização da microbiota intestinal em subgrupos selecionados.
Desfechos
O desfecho primário foi a sobrevida global. Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão, desempenho prognóstico do MAdCAM-1 solúvel em modelos multivariados e sua associação com perfis de microbiota intestinal.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes adultos com carcinoma de células renais metastático, predominantemente de histologia de células claras, com status funcional preservado. Pacientes sem amostras biológicas adequadas ou sem consentimento para análises translacionais foram excluídos.
Resultados
Na coorte de treinamento do estudo JAVELIN Renal 101, níveis basais baixos de MAdCAM-1 solúvel, definidos como ≤180 ng/mL, foram associados a piores desfechos clínicos. Pacientes com níveis elevados (>180 ng/mL) apresentaram maior sobrevida livre de progressão, com mediana de 13,9 meses versus 8,4 meses no grupo com níveis baixos (p<0,01), além de melhor sobrevida global, com taxas de sobrevida em 18 meses de 84,2% versus 68,1%, respectivamente (p<0,01). Essas associações permaneceram estatisticamente significantes após ajuste para os grupos de risco do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, independentemente do braço de tratamento.
Nas coortes de validação, os achados foram confirmados. No estudo SURF, níveis baixos de MAdCAM-1 solúvel associaram-se a pior sobrevida global, com mediana não alcançada no grupo com níveis elevados versus 50 meses no grupo com níveis baixos (p=0,0565). Na coorte NIVOREN, pacientes com níveis ≤180 ng/mL apresentaram mediana de sobrevida global de 18,8 meses, enquanto a mediana não foi alcançada no grupo com níveis elevados (p=0,0004). Na análise multivariada do estudo NIVOREN, níveis baixos de MAdCAM-1 solúvel permaneceram independentemente associados a maior risco de morte, com HR de 2,11 (IC95% 1,27–3,49).
Nas análises translacionais, níveis baixos de MAdCAM-1 solúvel estiveram associados a redução da diversidade da microbiota intestinal e a um padrão de disbiose caracterizado por maior abundância relativa de gêneros previamente associados a um ambiente imunológico desfavorável, com destaque para o gênero Enterocloster. Esses achados sustentam uma possível ligação entre o eixo microbiota–imunidade, o biomarcador circulante e os desfechos clínicos observados.
Análises longitudinais demonstraram que pacientes com níveis persistentemente baixos de MAdCAM-1 solúvel ao longo do tratamento apresentaram piores desfechos de sobrevida, independentemente do regime terapêutico. Observou-se aumento dos níveis do biomarcador após início de esquemas contendo imunoterapia, enquanto reduções ocorreram com maior frequência em pacientes tratados apenas com terapia alvo. Do ponto de vista biológico, níveis baixos de MAdCAM-1 solúvel correlacionaram-se com menor diversidade da microbiota intestinal e maior abundância de gêneros associados a perfil imunossupressor, particularmente Enterocloster.
Conclusão do Trabalho
O MAdCAM-1 solúvel demonstrou valor prognóstico independente e consistente em pacientes com carcinoma de células renais metastático, associando-se de forma robusta à sobrevida global em diferentes cenários terapêuticos, incluindo terapia alvo e imunoterapia, além de refletir aspectos biológicos relacionados à microbiota intestinal.
Comentário Editorial
Este estudo acrescenta uma camada relevante à estratificação prognóstica do carcinoma de células renais metastático ao integrar um biomarcador circulante com dados clínicos e biológicos. O desempenho consistente do MAdCAM-1 solúvel em múltiplas coortes e linhas de tratamento reforça sua utilidade como marcador de risco, ainda que não preditivo de resposta específica a um agente. A associação entre níveis baixos do biomarcador, disbiose intestinal e pior desfecho clínico sustenta a hipótese de que a microbiota intestinal exerce papel relevante na evolução do câncer renal e possivelmente na eficácia dos tratamentos sistêmicos. Esses achados fortalecem o racional para estudos futuros que explorem estratégias de modulação da microbiota como complemento terapêutico. Entre as limitações, destacam-se a heterogeneidade dos esquemas avaliados e o fato de os tratamentos não refletirem integralmente o cenário contemporâneo de primeira linha. Ainda assim, o trabalho estabelece bases sólidas para validação prospectiva do MAdCAM-1 solúvel como ferramenta prognóstica e para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas orientadas por biomarcadores.
Referência
Alves Costa Silva C, Machaalani M, Saliby RM, et al. Soluble MAdCAM-1 as a biomarker in metastatic renal cell carcinoma. Nature Medicine. Published online January 7, 2026. doi:10.1038/s41591-025-04067-x
