Dados de Sobrevida Global do Pembrolizumabe Adjuvante no Carcinoma de Células Renais (KEYNOTE-564)

Diversos estudos previamente publicados ao longo dos últimos anos falharam em demonstrar benefício do tratamento adjuvante no câncer renal, desde o uso histórico do interferon, até terapias posteriormente incorporadas, como os TKIs-VEGFR e os inibidores do mTOR. O sunitinibe foi a única terapia aprovada pelas agências regulatórias nesse cenário, após dados do estudo S-TRAC demonstrarem ganho em sobrevida livre de progressão. A ausência do benefício de sobrevida global, no entanto, associada às toxicidades dessa classe medicamentosa, levaram a não incorporação do seu uso na prática clínica da uro-oncologia. 

Na era da imunoterapia, outros estudos desenvolvidos também não conseguiram demonstrar que a adição do tratamento sistêmico perioperatório traz benefício no carcinoma renal: atezolizumabe, no estudo IMmotion010; nivolumabe + ipilimumabe, no estudo Checkmate 914; e nivolumabe, no estudo PROSPER ECOG-ACRIN EA8143.

O KEYNOTE-546 foi o primeiro estudo de fase 3 prospectivo randomizado que foi capaz de demonstrar benefício em sobrevida livre de progressão e sobrevida global no carcinoma renal de células claras. Foi incluída uma ampla gama de pacientes (desde T2 com alto grau nuclear ou com componente sarcomatoide até metastáticos sem evidência de doença), porém, quase 90% da população avaliada correspondeu a pacientes com doença de risco intermediário-alto. Apesar de a análise de subgrupo sugerir benefício nos demais subgrupos (alto risco ou MI SED), uma vez que sub-representados, é questionável o benefício do pembrolizumabe nessas populações. 

Além da análise de subgrupo, alguns pontos devem ser avaliados com cautela no estudo. Cerca de 70% dos pacientes que receberam terapia sistêmica no braço controle receberam imunoterapia em 1ª linha na recorrência, o que pode ter contribuído para o ganho em sobrevida global, uma vez que quase um terço dos pacientes não receberam o tratamento padrão atual. Ademais, 80% dos pacientes tiveram algum grau de evento adverso, com cerca de 20% grau 3 ou mais, demonstrando que este não é um tratamento isento de toxicidades.

Por fim, o estudo traz ganho em sobrevida global, inferindo uma maior chance de cura nos pacientes que recebem o pembrolizumabe adjuvante. Porém, uma análise crítica e mais aprofundada do estudo ainda traz alguns questionamentos quanto a quais pacientes podem, de fato, se beneficiar do tratamento, e se, na verdade, estamos curando mais pacientes ou apenas retardando a progressão ao tratar (e, quem sabe, sub-tratar) doença metastática precoce.