
Bevacizumabe e erlotinibe no carcinoma papilífero renal esporádico ou hereditário com mutação em fumarato hidratase
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Introdução
Em junho de 2025 foi publicado no The New England Journal of Medicine um estudo de fase 2 conduzido pelo National Cancer Institute que avaliou a combinação de bevacizumabe e erlotinibe em pacientes com carcinoma papilífero de células renais avançado, tanto esporádico quanto associado à síndrome de leiomiomatose hereditária e câncer renal. A hipótese era de que a inibição simultânea das vias do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) poderia ser eficaz em tumores com deficiência da enzima fumarato hidratase, dado o papel dessas vias na biologia desse subtipo agressivo de câncer renal.
Objetivo
Avaliar a eficácia e a segurança da combinação de bevacizumabe e erlotinibe em pacientes com carcinoma papilífero de células renais avançado, com ou sem associação à síndrome de leiomiomatose hereditária.
Desenho do estudo
Estudo de fase 2, aberto, com dois grupos paralelos e independentes: um composto por pacientes com carcinoma papilífero associado à síndrome de leiomiomatose hereditária e outro por pacientes com carcinoma papilífero esporádico. O tratamento consistiu na combinação de bevacizumabe e erlotinibe em esquema contínuo.
Número de pacientes
83 pacientes no total: 43 com CPCR associado ao HLRCC e 40 com CPCR esporádico.
Período de inclusão
Entre maio de 2010 e maio de 2019.
Materiais e Métodos
O tratamento consistiu na administração combinada de bevacizumabe e erlotinibe em ciclos contínuos de 28 dias. Bevacizumabe foi administrado por via endovenosa na dose de 10 mg por quilo de peso corporal a cada 14 dias. Erlotinibe foi administrado por via oral na dose fixa de 150 mg diariamente.
Desfechos
O desfecho principal foi a taxa de resposta objetiva avaliada por critérios radiológicos padronizados. Os desfechos secundários incluíram tempo até progressão da doença, tempo total de sobrevida e avaliação da toxicidade.
Critérios de inclusão e exclusão mais relevantes
Foram incluídos pacientes com doença mensurável, idade a partir de 18 anos, bom estado geral (escore de desempenho 0 a 2) e função orgânica preservada. Foram excluídos pacientes com eventos cardiovasculares recentes, perfuração gastrointestinal, metástases cerebrais ativas, sangramentos maiores, mais de duas linhas prévias contendo inibidores da via do fator de crescimento endotelial vascular ou uso prévio de bevacizumabe.
Resultados
Entre os pacientes com carcinoma papilífero associado à síndrome de leiomiomatose hereditária, a taxa de resposta objetiva foi de 72%, incluindo 5% de respostas completas. O tempo mediano até a progressão da doença foi de 21,1 meses e o tempo mediano de sobrevida total foi de 44,6 meses. O tempo mediano para resposta foi de 1,8 meses e o tempo mediano de duração de resposta de 19,3 meses.
Entre os pacientes com carcinoma papilífero esporádico, a taxa de resposta foi de 35%, com tempo mediano até progressão de 8,9 meses e tempo mediano de sobrevida de 18,2 meses. O tempo mediano para resposta foi de 1,8 meses e o tempo mediano de duração de resposta de 18,4 meses.
Os eventos adversos mais comuns incluíram rash cutâneo do tipo acneiforme (93%), diarreia (89%) e proteinúria (78%). Entre os eventos de grau mais elevado, destacaram-se hipertensão arterial (34%) e proteinúria (17%). Hipertensão arterial (34%) foi o evento adverso relacionado ao tratamento de grau 3 ou superior mais comum, seguida por proteinúria (17%), diarreia (5%) e rash cutâneo do tipo acneiforme (5%).
Conclusão do Trabalho
A combinação de bevacizumabe e erlotinibe demonstrou atividade antitumoral relevante em pacientes com carcinoma papilífero de células renais avançado, especialmente nos casos associados à síndrome de leiomiomatose hereditária. Os resultados observados neste subgrupo são superiores aos reportados em séries históricas, com controle sustentado da doença e tempo prolongado de sobrevida.
Comentário Editorial
Este estudo representa um avanço importante no manejo de uma população com doença rara, agressiva e sem opções terapêuticas estabelecidas. A taxa de resposta superior a 70% e o tempo de controle de doença acima de 21 meses entre os pacientes com carcinoma papilífero associado à síndrome de leiomiomatose hereditária reforçam a relevância clínica e biológica da dupla inibição das vias do VEGF e EGFR. Embora o estudo não tenha incluído grupo comparador, os resultados são consistentes com benefício clínico relevante, especialmente diante da escassez de alternativas eficazes. Nos casos esporádicos, a atividade também foi observada, embora de menor magnitude. O perfil de toxicidade foi manejável e compatível com os efeitos conhecidos dessas medicações. Entre as limitações do estudo, destacam-se o desenho de braço único, a ausência de grupo controle, o recrutamento em centro único e a heterogeneidade prévia de tratamentos. Também não houve análise molecular nos casos esporádicos para melhor classificação de acordo com os critérios da WHO 2022. Os dados sustentam o uso dessa combinação como uma potencial estratégia terapêutica personalizada para pacientes com carcinoma papilífero de células renais, em especial aqueles com alteração genética germinativa em fumarato hidratase.
Referência
Srinivasan R, Gurram S, Singer EA, et al. Bevacizumab and Erlotinib in Hereditary and Sporadic Papillary Kidney Cancer. N Engl J Med. Published online June 19, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2200900
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